作者：Sunny
导语
靶向药物的研发已是各大药企新药研发立项的常规选择，靶点的选取需要考虑多方面的因素，其中一个就是研发的竞争情况，应避免过度同质化。本文介绍了全球肿瘤领域在研药物的热门靶点信息，有助于对相关靶点进行初步定位评估。截止2020年10月底，全球肿瘤领域的在研药物共有11058个，其中热门靶点有EGFR、HER2、CD19、CD3、PD-L1、PD-1等。
表1 全球肿瘤领域在研靶点TOP20
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
EGFR
EGFR（Epidermal growth factor receptor）是一个巨大的跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，分子量约为180 kDa，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变驱动基因，大约17%的NSCLC患者会发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率更是高达30%以上，国内的肺癌患者因为EGFR抑制剂的上市显然获益更多。
EGFR抑制剂根据药理机制的不同分为三类：EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼）、二代不可逆抑制剂（阿法替尼）、三代靶向E790M耐药突变（奥西替尼）。肿瘤EGFR靶点中多数药物处于临床阶段。已上市的药物有28个，其中替尼类药物最多（12个），单抗类药物有5个，还有4个表皮生长因子；3个药物正在提交上市申请。
表2 肿瘤领域EGFR靶点中已上市和NDA申请的药物
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
HER2
HER2（Erbb2 tyrosine kinase receptor、Erbb2酪氨酸激酶受体），是原癌基因HER2编码的185kDa的细胞膜受体。HER2高表达肿瘤细胞中Ras-MAPK和PI3K-Akt信号传导活性较高，细胞增殖能力较强，分化成熟和凋亡机制受到抑制，细胞恶性程度高。HER2高表达肿瘤细胞可抵抗TNF-α、射线以及各种化疗药物引起的细胞凋亡效应。
临床上HER2表达与患者预后密切相关，HER2高表达的患者易发生肿瘤转移，存活期短。由于HER2在正常细胞和肿瘤细胞中的表达水平具有显著的差异，因而已成为肿瘤免疫生物治疗的理想靶点，亦是目前肿瘤治疗研究领域的热点分子。Herstatin是近年来发现的唯一天然存在的HER2自身抑制分子，它是HER2 mRNA加工过程中选择性剪接的产物，是一种可溶性的HER2受体。
肿瘤领域HER2靶点中已上市的药物有25个，多为单抗类药物（19个），替尼类药物有6个；5个药物正在提交上市申请。
表3 肿瘤领域HER2靶点中已上市和NDA申请的药物
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
CD19
CD19（B-lymphocyte antigen CD19、B淋巴细胞抗原CD19）是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。CD19被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19 CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）的治愈率已经达到了90%。
肿瘤领域CD19靶点中已上市的药物有4个，5个药物正在提交上市申请。
表4 肿瘤领域CD19靶点中已上市和NDA申请的药物
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
CD3
CD3是在T细胞上发现的跨膜蛋白，有四种亚型（CD3D、CD3E、CD3G 和CD3Z），其CD3D/CD3E，CD3G/CD3E为异源二聚的形式和TCR的α链和β链形成TCR-CD3复合物。抗原呈递细胞（APC）呈递的特异性MHC多肽复合物能够和TCR-CD3复合物，诱导T细胞的激活。TCR的αβ亚基主要识别MHC分子呈递的抗原，但胞内区非常短，需要和CD3形成TCR-CD3复合物才能将刺激信号传入细胞内，CD3蛋白含有3对二聚体（εγ、εδ、ζζ），由四种亚基组成，他们胞内区均含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）。ITAM是启动信号级联反应所必需的，因为它们募集蛋白酪氨酸激酶，信号转导中间体和衔接分子。CD3E，CD3G和CD3D的胞内区均含有1个ITAM，而CD3Z的胞内区含有3个ITAM。所以TCR-CD3复合物总共产生10个ITAM，使TCR-CD3复合物对抗原结合非常敏感。
肿瘤领域CD3靶点中已上市的药物有4个；只有1个药物正在提交上市申请。
表5 肿瘤领域CD3靶点中已上市和NDA申请的药物
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
PD-L1
PD-L1是PD-1的配体。肿瘤领域PD-L1靶点中已上市的药物只有3个。
表6 肿瘤领域PD-L1靶点中已上市的药物
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
PD-1
我国最热门的肿瘤靶点非PD-1莫属，放眼全球，PD-1抑制剂也是最耀眼的存在。PD-1（programmed cell death protein 1、程序性死亡受体1），也称为 CD279（分化簇 279），是一种重要的免疫抑制分子，属于免疫球蛋白超家族，是一个288氨基酸残基的膜蛋白。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。
肿瘤领域PD-1靶点中已上市的药物有7个；6个药物正在提交上市申请。
数据来源：健数科技全球药物研发数据库
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