导语
抑郁症是世界第二大疾病，但我国对抑郁症的医疗防治还处在识别率低的局面，而且抑郁症的发病已出现低龄化趋势，对抑郁症的科普、防范和治疗亟待重视。抑郁症是最常见的抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。抑郁症与生物、心理与社会环境等多方面因素有关。现代医疗对于抑郁症的临床治疗，主要有药物治疗、心理治疗、物理治疗三种类型。其中，药物治疗是抑郁症的主治手段。2020年国内抗抑郁症市场超100亿元，预计2022年将达到184亿元。
全球抑郁症药研发布局
近年来，国内抗抑郁药市场每年都在增长，国内药企在抗抑郁仿制药领域动作频繁，然而我国药企存在缺乏创新药的问题，未来市场机会将大幅减少，管线产品市场前景不容乐观。我国药企研发的只有4款抗抑郁症新药上市，而全球范围内已经有95款上市。绿叶制药多款抗抑郁新药已上市和提交NDA申请，未来可期。
表1 全球和中国抑郁症药研发布局
数据来源：药融云全球药物研发数据库
在我国上市的抗抑郁新药
表2 国内已获批的抗抑郁新药
数据来源：药融云全球药物研发数据库
全球抗抑郁药靶点布局
全球在研抗抑郁药，主要是针对DRD2、5-HT2A、5-HT1A、NMDAR、5-HT2等热门靶点。
表3 各靶点抗抑郁药数目排行（抗抑郁药数≥10的靶点）
数据来源：药融云全球药物研发数据库
热门靶点介绍
1. DRD2(多巴胺受体D2)
DA2R(多巴胺受体)是通过其相应的膜受体发挥作用的一种位于生物体内的受体。多巴胺作为大脑中重要的神经递质，在神经元间传递信号是通过其受体介导的。多巴胺受体为7个跨膜区域组成的G蛋白偶联受体家族，已分离出五种多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、D5。在这五个家族成员中，D2多巴胺受体是精神分裂症的主要药物靶点，目前世面上在售的抗精神病药物均是以D2多巴胺受体作为主要靶标。但是由于D2多巴胺受体及其不稳定，它一直是结构生物学家的噩梦。世界上多数结构生物学实验室的尝试均已失败告终，D2多巴胺受体已经成为GPCR结构生物学领域的著名高峰之一。
图1 DRD2(a)和DRD3(b)、DRD4(c)配体结合位点的比较
图片来源：Wang et al.
2. 5-HT(5-羟色胺受体)
5-羟色胺是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予我们感受快乐和幸福的能力，因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能，包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性，该系统的失调可能会引起多种精神类疾病，如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的，明确它们的分子结构和功能机制，会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。
5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外，脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。
图2 三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构
图片来源：中国科学院上海药物研究所
3. NMDAR(N-甲基-D-天冬氨酸受体)
NMDAR是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸受体。NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥着重要的生理作用，如可调节神经元的存活，调节神经元树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等；在神经元回路的形成中NMDA受体亦起着关键作用。
NMDAR与突触的可塑性和学习记忆密切相关。通过该受体本身、其共轭的离子通道及调节部位3 者形成的复合体而发挥功能，对Ca2+高度通透。每个NMDA受体上含有两个谷氨酸和两个甘氨酸结合识别位点，谷氨酸和甘氨酸均是受体的特异性激活剂。
结语
创新能力，尤其是first-in-class的研发能力将是国内创新药企的核心竞争力，也将决定着创新药企的天花板。抗抑郁药市场未来只有拥有好的创新能力的药企，才能将具有国际竞争力的抗抑郁药推向海外，参与全球市场的竞争。
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