精准靶向治疗在MET驱动的非小细胞肺癌经治患者中的临床应用与进展

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2025/08/18

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AstraZeneca PLC 非小细胞肺癌奥希替尼 MET 厄洛替尼

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。随着分子靶向治疗的不断发展，针对特定基因突变的精准治疗已成为改善NSCLC患者预后的关键策略。间充质-上皮转化因子（MET）信号通路的异常激活，特别是MET外显子14跳跃突变（METex14）和MET基因扩增，是NSCLC重要的致癌驱动因素及治疗靶点。其中，MET扩增不仅是部分初治NSCLC的驱动因素，更是EGFR-TKI获得性耐药的关键机制之一。赛沃替尼等MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）的临床应用，为EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者提供了新的治疗选择。这些药物的疗效和安全性在多项临床试验中得到了验证，显著延长了患者的无进展生存期，改善了患者的生活质量。2022年12月，上海市胸科医院陆舜教授团队在Cancers (Basel)发表了一篇题为“Landscape of Savolitinib Development for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with MET Alteration-A Narrative Review”的综述文章^[1]，旨在综述赛沃替尼的临床开发历程和最新研究进展。基于此，【肿瘤资讯】特将精准靶向治疗在MET驱动的NSCLC经治患者中的临床应用与进展进行整理，以期为临床实践提供更多指导。

MET突变在肺癌中的发生概况

NSCLC占所有肺癌的80%以上，其5年生存率依然不容乐观^[1]。近年来，基于分子分型的靶向治疗极大地改善了NSCLC的治疗格局。MET是一种受其配体肝细胞生长因子（HGF）调控的受体酪氨酸激酶，在胚胎发育和组织修复等生理过程中发挥关键作用。然而，MET信号通路的异常激活，可通过基因扩增、突变、融合或蛋白过表达等多种方式，驱动肿瘤的发生、侵袭和转移。

在NSCLC中，METex14突变发生率约为0.9%-4%^[2]，在预后极差的肺肉瘤样癌（PSC）亚型中富集，比例高达20%-31%^{[3, 4]}。此外，MET扩增不仅是部分初治NSCLC的驱动因素（1%-5%）^[5]，更是EGFR-TKI获得性耐药的关键机制之一，在第一/二代EGFR-TKI耐药患者中占比5%-22%^[6,7]，在第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）耐药患者中占比可高达5%-50%^[8]。因此，开发特异性MET抑制剂对于NSCLC的精准治疗至关重要。

赛沃替尼在EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC中的应用

赛沃替尼是一种口服、高效、高选择性的小分子MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（图1）。临床前研究显示，赛沃替尼在体外能有效抑制MET依赖的肺癌等细胞系的生长，在多种MET扩增或突变的患者来源肿瘤异种移植（PDX）模型中也展现出强大的抗肿瘤活性。药代动力学研究表明，赛沃替尼口服生物利用度良好，且不受高脂饮食影响。基于其卓越的靶点选择性和令人鼓舞的早期临床数据，赛沃替尼已在国内外开展多项关键临床试验。

图1 赛沃替尼的化学结构

对于EGFR突变阳性的晚期非鳞状NSCLC患者，EGFR-TKI是标准一线治疗。然而，几乎所有患者最终都会出现获得性耐药，其中MET基因扩增是关键的耐药机制之一。MET通路的旁路激活使得肿瘤细胞绕过EGFR抑制，继续增殖。因此，联合使用MET抑制剂与EGFR-TKI成为克服此类耐药的有效策略。

SACHI研究（NCT05015608）是一项中国多中心III期随机对照研究，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于EGFR-TKI 治疗失败后伴MET 扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究主要终点为经研究者评估的无进展生存期（PFS）。SACHI研究的最新研究数据发表于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。研究结果显示^[9]，研究达到了其主要终点，在总意向治疗（ITT）人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）显著优于化疗组（8.2个月 vs 4.5个月；HR=0.34, p<0.0001）。在既往接受第三代EGFR-TKI治疗的患者亚组中，赛沃替尼联合奥希替尼组经研究者评估的mPFS为6.9个月，化疗组为3.0个月（HR=0.32；95%CI 0.18-0.57；P＜0.0001），提示对于既往已接受第三代EGFR-TKI治疗人群，赛沃替尼联合奥希替尼可获得PFS获益。对于基线存在脑转移的患者，赛沃替尼联合奥希替尼组的中位PFS为6.9个月，化疗组为4.7个月（HR=0.40；95%CI 0.23-0.71）；在无脑转移患者中，联合组中位PFS为9.6个月，化疗组为4.2个月（HR=0.30；95%CI 0.18-0.48）。这些结果表明，无论患者基线时是否存在脑转移，赛沃替尼联合奥希替尼方案均较化疗带来PFS获益。

在次要终点方面，在ITT人群中，赛沃替尼联合奥希替尼组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也优于化疗组（ORR：58% vs 34%；DCR：89% vs 67%），并且缓解持续时间更长（中位持续缓解时间[DoR]：8.4个月 vs 3.2个月）。总生存期（OS）数据目前尚不成熟，总体成熟度为40%。

此外，多项正在进行的II/III期临床试验，如TATTON研究（NCT02143466）、SAFFRON（NCT05261399）和SAVANNAH研究（NCT03778229），都在进一步探索赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼耐药后MET过表达/扩增患者中的疗效与安全性。

基于SACHI研究的积极结果，2025年6月30日，赛沃替尼联合奥希替尼的联合用法在国内正式获批，用于治疗EGFR突变经EGFR-TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者^[10]。

其他治疗策略在EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC中的应用

除了赛沃替尼联合奥希替尼的联合治疗策略，其他以EGFR-TKI为基础的联合治疗策略也在EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC中展现出一些积极成果。

总结与展望

在NSCLC的治疗中，针对MET信号通路异常激活的精准靶向治疗已成为重要的研究方向，特别是在克服EGFR-TKI耐药方面。MET基因扩增是导致EGFR-TKI治疗后疾病进展的关键耐药机制之一。因此，开发MET抑制剂与EGFR-TKI的联合用药策略，为这部分患者提供了新的治疗选择。

临床研究证实了多种MET-TKI联合EGFR-TKI方案的疗效与安全性。研究结果显示，无论是赛沃替尼、谷美替尼、特泊替尼还是卡马替尼，在与EGFR-TKI联合使用时，均在EGFR-TKI耐药且MET扩增的NSCLC患者中观察到了积极的抗肿瘤活性，并带来了生存获益。基于这些积极的临床证据，这种联合治疗模式有望为获得性MET扩增患者带来更多生存希望。

展望未来，靶向MET的联合治疗策略将继续在NSCLC的精准治疗中扮演关键角色。随着对MET信号通路在NSCLC中作用机制的深入研究，更多针对MET通路的新型药物和治疗策略正在不断涌现。这些创新疗法不仅将进一步丰富NSCLC的治疗手段，还可能为那些对传统治疗反应不佳的患者带来新的治疗曙光。

参考文献

[1] Zhu X, Lu Y, Lu S. Landscape of Savolitinib Development for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with MET Alteration-A Narrative Review. Cancers (Basel). 2022 Dec 12;14(24):6122. doi: 10.3390/cancers14246122. PMID: 36551608; PMCID: PMC9776447.
[2] Davies, K.D.; Ritterhouse, L.L.; Snow, A.N.; Sidiropoulos, N. MET Exon 14 Skipping Mutations: Essential Considerations for Current Management of Non-Small Cell Lung Cancer. J. Mol. Diagn. 2022, 24, 841–843.
[3] Mo, H.N.; Liu, P. Targeting MET in cancer therapy. Chronic Dis. Transl. Med. 2017, 3, 148–153.
[4] Tong, J.H.; Yeung, S.F.; Chan, A.W.H.; Chung, L.Y.; Chau, S.L.; Lung, R.W.M.; Tong, C.Y.; Chow, C.; Tin, E.K.Y.; Yu, Y.H.; et al. MET Amplification and Exon 14 Splice Site Mutation Define Unique Molecular Subgroups of Non-Small Cell Lung Carcinoma with Poor Prognosis. Clin. Cancer Res. 2016, 22, 3048–3056.
[5] Guo, R.; Luo, J.; Chang, J.; Rekhtman, N.; Arcila, M.; Drilon, A. MET-dependent solid tumours—Molecular diagnosis and targeted therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020, 17, 569–587.
[6] Recondo, G.; Che, J.; Jänne, P.A.; Awad, M.M. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020, 10, 922–934.
[7] Bean, J.; Brennan, C.; Shih, J.Y.; Riely, G.; Viale, A.; Wang, L.; Chitale, D.; Motoi, N.; Szoke, J.; Broderick, S.; et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 20932–20937.
[8] Wang, Y.; Li, L.; Han, R.; Jiao, L.; Zheng, J.; He, Y. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib. Lung Cancer 2018, 118, 105–110.
[9] Lu S, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO. LBA8505.
[10] https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250630161536179.html