未接受血液透析治疗的终末期肾病患者：一例来自临床肾脏病学专家的奥希替尼用药经验

2018年，一例患有慢性脑血管疾病、意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）和3b期慢性肾病（CKD）的77岁女性患者，因持续咳嗽接受了增强CT扫描（CECT），结果显示右肺上叶有实性病变，伴气管旁和肺门淋巴结病变1。同年11月，患者接受淋巴结活检，经组织学明确诊断为NSCLC且存在EGFR第21外显子L858R突变。2019年2月开始使用奥希替尼（是一种具有CNS活性的EGFR-TKI，是NCCN指南²和CSCO指南³均“优先推荐”的一线治疗方案），每日剂量为80mg，用于治疗脑转移。

患者基线血清肌酐为1.5 mg/dl，估计肾小球滤过率（eGFR）为36 ml/min/1.73m²（CKD-EPI）。2019年3月，对右顶叶病变进行了立体定向放射治疗（SBRT），随后对肺门淋巴结病变进行了治疗。2020年9月进行的增强CT扫描显示为部分缓解（PR，RECIST标准）。虽然肾功能恶化（血清肌酐2.5 mg/dl，eGFR 18 ml/min/1.73 m²），但奥希替尼治疗持续。2021年、2022年、2023年，每4个月进行一次增强CT扫描和脑MRI检查，结果显示为完全缓解（CR）。奥希替尼使用30个月后，淀粉酶水平升高（106 U/L，参考范围：8-53 U/L）。考虑到患者无症状，粪便弹性蛋白酶和脂肪酶水平正常，且胰腺影像学检查阴性，推测淀粉酶水平升高与奥希替尼治疗有关。奥希替尼开始治疗后，患者出现了不同程度的腹泻，通常与肾功能急性恶化相关（钠排泄分数<1%）。

2022年，患者明确诊断为终末期肾病（ESKD），尽管如此，仍继续使用标准剂量的奥希替尼，未出现严重不良事件。晚期慢性肾衰竭与贫血有关，因此，开始使用促红细胞生成剂（地拉罗司，每周60微克）。患者在开始奥希替尼治疗60个月后（5年），于2024年1月因细菌性肺炎去世，期间未出现严重毒性反应或停药情况。入院时进行的影像学检查证实肿瘤情况稳定，排除因肿瘤导致死亡的可能性。综合影像学表现和痰培养中肺炎链球菌阳性结果，排除奥希替尼继发性肺炎。

在过去十年中，EGFR-TKI显著改善了EGFR敏感突变（Ex19Del/L858R）阳性NSCLC患者的治疗结局。III期FLAURA研究证实^4-6，奥希替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的OS获益，中位OS超3年（3年OS率54%），CNS CR率达41%，是目前“唯一”有显著OS获益的单药治疗方案。奥希替尼耐受性良好，但也可能引起不良事件。对于轻度、中度或重度肾功能损害的患者，无需进行剂量调整。然而，奥希替尼在终末期肾病（ESKD）患者中的安全性和有效性仍缺乏一定的证据支持。奥希替尼主要通过CYP3A4/5代谢，并通过粪便（68%）和尿液（14%）途径排出体外。既往一项奥希替尼在肾功能不全患者中的药代动力学、安全性和推荐剂量研究提示（共31例），在中度和重度肾功能不全患者中，奥希替尼的暴露剂量相当，这也意味着慢性肾病（CKD）患者无需进行剂量调整。但ESKD患者的安全数据仍然缺乏，目前仅有四例接受血液透析的病例报告和一例非透析ESKD患者的病例报告，这表明需要进一步研究以确定该人群的最佳给药方案。基于这些有限的结果和可用的药代动力学数据，提示哪怕是终末期肾病（ESKD）患者，也不需要进行剂量调整，但仍应谨慎行事¹。

奥希替尼在肾衰竭的发展中存在潜在的影响，无论是直接作用还是（更可能的是）间接作用。尽管文献中仅描述了一例由奥希替尼直接引起的肾损伤，但腹泻的发生率还是较为常见的。本患者从开始服用奥希替尼起，在整个治疗期间都经历了慢性腹泻。这种情况，再加上味觉减退（尤其是在夏季），导致了慢性脱水。为了解决这个问题，患者定期与营养师进行随访。相反，直接的药品损伤似乎不太可能，因为尿液检查正常，且肾功能随时间推移呈良好趋势。起初假设肾功能的恶化可部分归因于已知的意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）的进展。然而，由于单克隆成分长期稳定且无Bence Jones蛋白尿，认为MGUS不太可能。因此，未进行肾活检。自首次确诊肺癌以来，患者定期接受增强CT检查。基于目前对比剂诱导性急性肾损伤（CI-AKI）发病率的了解，认为多年来肾功能恶化不太可能仅是由于碘化对比剂所致。然而，这一因素不能完全排除，尤其是对于因合并症和脱水而被认为存在高风险CI-AKI的患者。CT扫描显示，肾脏体积缩小，对比剂排泄功能虽保留但减慢。在整个肿瘤随访期间，患者未服用任何可能具有肾脏毒性的药物。自2018年以来，患者接受了密切的肾脏病学随访，并在多学科会议上进行了讨论，以评估继续治疗是否有益。得出的结论是，权衡负面影响（不良事件）和正面影响（肿瘤疾病5年稳定），对该患者使用奥希替尼是值得的¹。

在转移性肿瘤患者中取得疾病稳定的同时还能有良好的生活质量，是一项重大成就。具体而言，在此背景下，肿瘤肾脏病学的目标是为晚期肾衰竭患者提供与肾功能正常患者相同的肿瘤治疗机会。本例患者在接受奥希替尼治疗60个月后去世。肾脏病学的治疗目标是稳定肾功能，通过控制所有潜在风险因素来减缓恶化，尽可能推迟透析治疗的开始时间，并确保患者接受最有效的肿瘤治疗。本例患者接受奥希替尼治疗五年，未出现严重不良事件，即使对于慢性肾病（CKD）或终末期肾病（ESKD）患者，奥希替尼对于EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者而言，仍然是一种至关重要的治疗选择¹。