出现8例死亡？! 罗氏罕见病重磅新药 III 期临床显著降低复发51%！

事件核心信息

根据3月2日罗氏官网报道，其在复发型多发性硬化症（RMS）患者中开展的关键性III期研究FENhance 1 达到主要终点，结果具有临床意义且具统计学显著性。

研究显示，作为一款在研的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，fenebrutinib在至少96周治疗期间，将年复发率（ARR）相较特立氟胺（teriflunomide）显著降低51%。该结果与FENhance 2 中ARR降低59%的结果一致。综合两项研究结果，患者平均约每17年发生1次复发。

两项RMS研究的次要终点均显示脑部病灶数量在统计学和临床意义上显著减少。此外，所有疾病进展相关终点均显示fenebrutinib呈现有利趋势。

在安全性方面：

肝转氨酶升高发生率与特立氟胺相当；

两组各报告1例符合海氏法则（Hy’s Law）标准病例，均停药后恢复；

（海氏法则，是药物安全性评价中用于判断严重药物性肝损伤（DILI）风险的重要经验性判定标准，由美国肝病学家 Hyman Zimmerman 提出，因此得名 “Hy’s Law”。在新药临床试验和监管审评中，它被视为潜在致命肝毒性的预警信号。评估标准可参考CDE《临床试验中的药物性肝损伤识别、处理及评价指导原则》/FDA《Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation》）

死亡病例方面，特立氟胺组1例，fenebrutinib组8例，死因不同，发生时间不同，目前正在进一步分析。

FENhance 1 和 2 的完整数据将于2026年美国神经病学学会（AAN）年会上公布，并将与FENtrepid研究数据（原发进展型多发性硬化症（PPMS））一并提交监管机构。

（图片来源：罗氏官网）

fenebrutinib及BTK靶点背景

BTK即布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号通路中的关键分子，同时也参与中枢神经系统内小胶质细胞的炎症调节。

在多发性硬化（MS）的发病机制中，一方面，B细胞通过抗原呈递、细胞因子分泌及抗体产生等机制参与自身免疫反应，是诱发疾病复发的重要驱动因素；另一方面，中枢神经系统内持续存在的慢性炎症反应，尤其是小胶质细胞的异常激活，被认为与轴突损伤和神经退行性改变密切相关，是残疾进展的重要病理基础。

基于这一机制，BTK抑制剂在理论上既可抑制外周B细胞活化，减少急性炎症和复发；又可在具备血脑屏障穿透能力的前提下，调节中枢神经系统内的小胶质细胞炎症反应，从而干预慢性炎症驱动的神经损伤进程。

根据罗氏官方所述，fenebrutinib是一款在研口服、中枢神经系统可渗透、可逆性非共价BTK抑制剂，具有优化的药代动力学（PK）特征。该药物可在全身发挥作用，并穿透血脑屏障进入中枢神经系统（CNS），靶向慢性炎症。

fenebrutinib设计上具有高效力与可逆性，对BTK的选择性较其他激酶高130倍。该高选择性有助于提高靶向结合能力并减少对其他激酶的干扰。其次是，fenebrutinib与酶的结合是非共价、可逆抑的，即结合后可释放酶（这与多数BTK抑制剂不同），这种设计可能有助于降低脱靶效应。

安全信号的意义

尽管疗效数据积极，但死亡事件的出现让这个药的安全性问题成为焦点。

当前尚需明确的问题包括：

对于慢性自身免疫疾病而言，安全性往往比疗效更为关键。MS患者通常需长期用药，且人群整体相对年轻，因此对严重不良事件的容忍度较低。

回顾MS领域历史，不少疗效优异的药物因感染、肝毒性或罕见严重不良反应而受到使用限制。如那他珠单抗（进行性多灶性白质脑病（PML）问题）、芬戈莫德（首剂心动过缓和感染风险）、克拉屈滨（淋巴细胞抑制）、Alemtuzumab/阿伦单抗（自身免疫、输液反应、中风和恶性肿瘤问题）等。

虽然目前死亡病例因果关系尚未明确，但在监管层面，风险-获益比将成为关键审评因素。若疗效优势显著且风险可控，审批仍具可能；若安全信号被认定与机制相关，则可能带来更严格的风险管理要求。

BTK抑制剂赛道竞争格局

BTK抑制剂在MS领域的主要参与者包括：

• 赛诺菲的tolebrutinib，2025年12月，FDA发出了完整回复函（CRL），表示不会以当前申请形式批准tolebrutinib的上市申请，赛诺菲方面表示将继续与 FDA 沟通，探索进一步路径 ；

  
  

• 默克的evobrutinib，两项III期EVOLUTION研究（evolution RMS1 和 evolution RMS2）均未实现预期的疗效指标，在2023年底终止项目；

  
  

• 罗氏的fenebrutinib，完成III期研究即将提交上市申请；

• 诺诚健华的奥布替尼/orelabrutinib，正在进行治疗原发进展型多发性硬化症（PPMS）的III期临床试验。另一项针对继发性进展型多发性硬化症（SPMS）的III期试验预计将于2026年第一季度启动。

  
  

过去几年，该赛道经历过临床搁置与肝毒性安全事件：

• 2022年，FDA对tolebrutinib在部分III期试验中进行了 “部分临床搁置（partial clinical hold）”。原因是试验中报告了与tolebrutinib暴露相关的肝损伤病例，监管机构要求暂停新患者入组以进一步评估安全性。此外，在CRL中FDA也明确指出“在临床试验过程中发现的严重药物性肝损伤（DILI）风险，无法通过拟议的风险评估和缓解策略得到充分缓解。”

• 2023年，FDA 对evobrutinib实施了部分临床搁置。搁置原因与肝转氨酶升高/肝损伤信号有关，但数据显示这些肝酶升高问题在停药后可恢复，并未严重干预试验进展。

• 2023年，FDA对fenebrutinib部分临床搁置，主要是因为在早期数据中观察到肝功能指标异常（如肝酶升高） 的安全信号。

目前来看，fenebrutinib在疗效数据上处于领先位置，但最终胜负仍将取决于长期安全性。

若成功获批，它可能成为首个同时覆盖复发型多发性硬化症（RMS）与原发进展型多发性硬化症（PPMS）的高效口服治疗方案，对现有以抗CD20单抗（奥瑞利珠单抗、奥法妥木单抗、Ublituximab）为核心的治疗格局形成挑战。

启示

第一，机制合理并不等于临床安全。

BTK作为靶点在免疫调节上具有充分理论基础，但免疫抑制往往是双刃剑。长期抑制可能影响感染控制或免疫监视功能，安全风险可能在长期随访中才逐步显现。

第二，MS市场已进入高门槛阶段。

当前RMS市场已有多款高效疗法，包括抗CD20单抗和S1P受体调节剂。新药若想突围，不仅要在疗效上证明优势，更要在安全性和长期耐受性上与现有标准治疗竞争。

第三，监管关注点正在转向长期风险管理。

在慢性疾病领域，监管机构越来越重视长期数据、安全监测计划以及风险管理策略。即便最终获批，fenebrutinib也可能面临更严格的风险管理要求或使用限制。

接下来真正决定fenebrutinib命运的，将不是“是否有效”，而是“是否足够安全、可以长期使用”。业内人士也关注、等待着罗氏对FENhance 1 试验中8例死亡病例的详细调查分析结果。