【速递】ADC+IO的3期试验达终点：Trodelvy+K药1L治疗TNBC

近日，吉利德科学公司公布了其Ⅲ期临床试验ASCENT-04/KEYNOTE-D19的积极关键结果。结果表明，Trodelvy®(sacituzumab govitecan-hziy)联合Keytruda®(pembrolizumab)疗法，相比Keytruda联合化疗，显著改善了无法手术（无法切除）的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(mTNBC) 且肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）患者的无进展生存期(PFS)。该研究达到了其主要终点，PFS获得了具有统计学意义和临床意义的改善。

ASCENT-04研究中，Trodelvy与Keytruda的安全性与每种药物已知的安全性一致。该组合未发现新的安全信号。

吉利德科学首席医疗官、医学博士Dietmar Berger表示：“这些研究结果首次展现了抗体-药物偶联物与免疫肿瘤药物联合应用于转移性乳腺癌早期治疗的转化潜力。对于患有这种难治性乳腺癌的患者，这些结果可能为他们提供一种新的治疗途径，从而重新定义他们的治疗方案。”

“对于转移性三阴性乳腺癌患者，我们迫切需要更有效的治疗方案，” Dana-Farber癌症研究所、ASCENT-04研究首席研究员、医学博士、公共卫生硕士Sara Tolaney博士说道。“这些数据表明，sacituzumab govitecan-hziy与pembrolizumab的联合疗法或将提供一种新的治疗方法——将强效抗体药物偶联物与免疫疗法相结合，以改善患者的疗效。”

总生存期(OS)是关键的次要终点，在PFS主要分析时尚不成熟。然而，在 ASCENT-04研究中，Trodelvy联合Keytruda疗法的OS呈现出早期改善趋势。吉利德将继续监测OS结果，并计划持续随访患者并进行进一步分析。

TNBC是最具侵袭性的乳腺癌类型，历来难以治疗，约占所有乳腺癌的15%。TNBC在年轻女性和绝经前女性中更常见，在黑人和西班牙裔女性中更为常见。TNBC细胞没有雌激素和孕激素受体，并且HER2表达有限。由于TNBC的特性，与其他类型的乳腺癌相比，治疗选择极其有限。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC的复发和转移概率更高。转移性TNBC的平均复发时间约为2.6年，而其他乳腺癌为5年，且五年生存率要低得多。在转移性TNBC女性中，五年生存率为12%，而其他类型转移性乳腺癌的五年生存率为28%。

尽管治疗领域取得了进展，但近年来，针对表达PD-L1+的mTNBC的一线治疗获批的药物有限，迫切需要更多治疗选择。表达PD-L1的乳腺癌总体上更具侵袭性，并且与生存期缩短相关。

2021年，吉利德与默沙东公司合作，在3期临床试验ASCENT-04/KEYNOTE-D19中研究sacituzumab govitecan联合pembrolizumab的疗效。ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究是一项全球开放标签、随机3期试验，旨在评估sacituzumab govitecan联合pembrolizumab治疗既往未接受治疗、无法手术的局部晚期或转移性TNBC患者（肿瘤表达PD-L1）的疗效和安全性，并与化疗联合pembrolizumab治疗进行比较。该研究在多个研究中心入组了443名患者。

患者按1:1的比例随机分配接受sacituzumab govitecan（10 mg/kg，静脉注射，21天为一个周期，第1天和第8天）联合pembrolizumab（200 mg，静脉注射，21天为一个周期），或化疗联合pembrolizumab治疗。化疗方案包括吉西他滨联合卡铂、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇。治疗持续至经盲法独立中心审查(BICR)验证的疾病进展或出现不可接受的毒性。随机分配至化疗组的患者，在疾病进展后可交叉接受sacituzumab govitecan治疗。

该研究的主要终点是无进展生存期(PFS)，由BICR根据RECIST v1.1确定。次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、缓解起效时间(TTR)、患者报告结果(PRO)和安全性。

Trodelvy®(sacituzumab govitecan-hziy)是同类首创的Trop-2靶向抗体-药物偶联物。Trop-2是一种细胞表面抗原，在多种肿瘤类型中高表达，包括90%以上的乳腺癌和肺癌。Trodelvy特意设计了一种专有的可水解连接体，该连接体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38连接。这种独特的组合通过旁观者效应，对表达Trop-2的细胞和肿瘤微环境均具有强效活性。

这是TROP2 ADC药物在肿瘤的一线疗法里首次取得了佳绩。2020年吉利德花210亿美元收购Immunomedics公司，获得了Trodelvy之后，整个TROP2 ADC药物赛道就没有出现过较为振奋人心的消息了。

乳腺癌方面，Trodelvy在2023年凭借TROPiCS-02试验，获得了FDA的批准，拿下了2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症，但在OS的获益方面，并不是十分明显，Trodelvy组的中位OS为14.4个月，对照药组为11.2个月，仅延长了3.2个月，风险获益比HR为0.789，p值为0.0200。

好歹Trodelvy在2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症上是有生存获益的，但另一款TROP2 ADC药物Datroway就显得更加无力了。Datroway在2025年凭借TROPION-Breast01试验，获得了FDA的批准，拿下了2/3L HR+/HER2-乳腺癌这个适应症，给药组和对照组的中位OS分别为18.6个月和18.3个月，HR为1.01，P值不具有统计学意义。

非小细胞肺癌方面，Trodelvy在2024年宣布其治疗末线非小细胞肺癌的EVOKE-01试验未达到主要终点OS，生存改善不具有统计学意义。

另一款竞品Datroway在2023年宣布其治疗末线非小细胞肺癌的TROPION-Lung01试验达到主要终点PFS，但OS在中期分析时不具有统计学意义。

事后通过分析不同病理组织特征的人群，发现在非鳞癌人群里具有一定的生存获益，而后在2024年底撤回了TROPION-Lung01试验的上市申请，转而递交2期TROPION-Lung05试验以及TROPION-Lung01试验的部分数据，寻求加速批准。

这次Trodelvy在1L TNBC的数据公布，虽然OS的评估尚未成熟，但已经观察到早期的获益趋势，结合Trodelvy过去在3L TNBC以及2/3L HR+/HER2-乳腺癌的OS获益情况，或许在未来OS数据成熟的时候，也能够给患者带来较为明确的OS获益。

参考资料

1.https://www.gilead.com/news/news-details/2025/trodelvy-plus-keytruda-demonstrates-a-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-previously-untreated-pd-l1-metastatic-trip

2.https://www.gilead.com/news/news-details/2020/gilead-sciences-to-acquire-immunomedics

3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sacituzumab-govitecan-hziy-hr-positive-breast-cancer

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-datopotamab-deruxtecan-dlnk-unresectable-or-metastatic-hr-positive-her2-negative-breast

5.https://www.gilead.com/news/news-details/2024/gilead-provides-update-on-phase-3-evoke-01-study

6.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html

7.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/dato-dxd-new-bla-submitted-nsq-bla-withdrawn.html

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