专家视点|陈怡：创新药如何定义，医保怎样支持真创新

自2015年在相关政策推动下，中国创新药快跟策略和研发效率加速创新药获批数量和上市速度。2024年数据显示中国企业开展的临床试验数量约占全球总量的28%，十年前这一占比仅为5%。今天，中国创新药自主研发不但成就斐然，也已成为全球创新药研发的重要力量，中国创新药的国际影响力正在改变全球生物医药创新的格局。

在新发展格局下, 创新药高质量发展已成为中国十五五规划的国家重要策略。2035年，中国人均GDP将要达到中等发达国家收入水平，人均收入翻2倍，对中国未来创新药发展意义深远。

然而，创新药在迎来不断向上发展良好态势时，一些全球共同挑战与矛盾逐步凸显。第一，医疗资源不足。人口老龄化和疾病谱发展趋势加大有限医疗资源与无限医疗需求的矛盾，医保可负担性和创新药高质量发展的矛盾。第二，医疗资源错配。一方面，是同一治疗领域研发赛道拥挤，临床差异化不显著，临床使用动力不足，过度市场竞争带来超低价格，企业研发投入回报低等问题。另一方面，同质化产品研发扎堆、临床资源竞争激烈、导致大量的资金浪费以及产业资源的低效占用。

从长远发展看，医疗资源不足与错配，将不可避免导致那些具有差异化、临床获益显著的真创新药价值缩水，不但影响未来中国创新药突破，也影响出海企业在国际市场竞争的价格体系维护和商业化发展能力。

今天，创新药高质量发展已经被放到国家发展重要位置上。但是，我们对什么是创新药，还没有一个统一的定义和共识。评估新药创新性是各国社会基本医疗保险极为关注的问题，同时也是个复杂的问题，在中国更是一个亟待理清的新问题。自2021年以来，中国谈判药品综合价值评价体系已将创新性评价指标纳入，并且在定义与内涵上逐年完善，体现国家医保局对医疗技术创新的重视。因此，创新药创新性评价，不但影响医保未来的战略性购买，也影响中国医疗保障可持续发展，以及中国医药创新高质量发展。

全链条支持创新药高质量发展, 首先，需要理顺创新药价值链上相关利益方对创新性的评价不同视角。因此，什么创新药具有创新性，如何定义创新性，如何理解创新性评价的复杂性，国际上对创新性评价有哪些做法，医保如何支持真创新？

清华大学医院管理研究院陈怡教授，在本文尝试回答这些问题，结合国际研究与最新发展趋势，期望对当下围绕创新性评价和医保支付政策讨论带来一些启示。

陈怡

清华大学医院管理研究院教授兼研究员、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心联席负责人

创新药的创新性定义缺乏国际统一界定，多达20多个，涉及10多个不同评价维度。例如，WHO对创新性的定义更多从广义上，关注创新如何改善患者总体健康状况 （Health gains）。

英国NICE (国家卫生与临床优化研究所) 对创新性的定义，为在需求未得到满足的领域进行创新，患者获得更有效药物时，改善治疗结果，同时确保国家卫生服务体系（NHS）的总体医疗支出物有所值。

美国食品药品监督管理局（FDA）基于新药审评类型分类，进一步分为实质性创新、技术突破、市场突破和渐进性创新。美国CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）将有效和安全的疾病治疗定义为创新治疗，创新是指为患者带来实质性健康获益并获得美国FDA批准的新药。

德国IQWIG （医疗保健质量与效率研究院），基于卫生技术评价，认为创新药物是一种新的治疗实体，除了提供良好的性价比外，还具有比现有治疗方法更多的临床获益，并可以提高患者生存质量。

不同卫生技术评价机构，有不同价值取向，对创新性的评价视角也不同。WHO更多是从宏观层面、大众健康的视角来定义创新性，注重创新是否给患者群体和社会带来健康获益。

美国FDA更注重基于技术新颖性与创新突破，市场表现来对创新性进行分类（如突破性创新和渐进性创新）。

英国NICE对创新性评价更多是聚焦在临床获益与经济性评价，即成本效果值。NICE对新药创新性评价不仅关注临床获益，也同时关注新药成本是否可负担，否则，创新性由于成本因素无法惠及更多患者，其创新的价值也会打折扣。

德国IQWIG对创新性评价更注重其与对照品相比，临床试验设计合理性和临床证据质量，尤其是新药是否带来临床附加获益 （Added therapeutic value, ATV）。相比NICE，德国对经济性评价排序相对在后。

创新药创新性评价的复杂性体现创新性评价的不同视角，不同相关利益者给予不同定义。

从患者、医疗系统和监管机构的角度来看，药品创新的内在价值与其所带来的治疗获益以及满足人群健康需求的能力密切相关，这可以视为药品创新在临床价值上的体现。具体地说：

研发端对创新性评价更多基于结构新颖性的视角。如新分子实体（New Molecular Entity ，NME）、新化学结构（New Chemical Entity NCEs，新化学实体)，或新药理机制。同时，创新性评价也会基于创新是一个渐进发展过程，如判断药物是否属于“首创”（First-in-Class）或“类内突破”（如Pioneers比例），First-in-class全新作用机制或靶点，Me-better，在现有药物基础上优化（如疗效提升或副作用减少）；Me-too，结构微调但疗效相似，如新适应症，新配方，主要提供替代选择。

监管端对创新性评价更多基于药品安全性和有效性监管的视角。同时，创新性评价维度也包括批准的新药数量（NDA），新靶点和新的作用机制。某些研究将新药研发赛道上的IND数量也作为创新性的评价维度；有些将创新性与新药快跟获批速度相关联；还有研究将获得特殊审评和快速通道新药视为突破性新药，凸显现有疗法中没有可替代的药品的临床亟需程度。

患者和临床端对创新性评价聚焦在与现有疗法相比，新药在疗效、安全性、耐受性或便利性上的提升。如延长生存期、提高疗效或减少副作用，更好的药物依从性，改善日常生活能力，减少住院时间，提高患者的生存质量等临床相关结局相关指标。

产业端对创新性评价聚焦在药品的创新则可能涉及药品本身的作用机理和治疗方式的新颖性（如新适应症，新剂型，新药物递送方式等），以及在市场上的竞争程度和先发优势，甚至是潜在的销售额和财务回报。有些研究提出新药上市的速度和快速增长能力，惠及更多的患者接受治疗，也是体现新药创新性的维度；还有研究将新药研发高投入特点与创新性相链接。

支付端对创新性评价往往在于其内在价值可能带来的临床获益，包括社会未被满足的健康需求；大量实证研究表明药品的创新往往伴随着医疗卫生支出的增加，因此，卫生技术评价通过纳入成本效果模型来评价新药的创新性。但有观点认为医保过度关注药品成本，往往会忽略由于创新药无法及时惠及患者所增加另一种成本，即机会成本的损失。

值得关注的是，近年来具有突破性治疗潜力的昂贵创新疗法的获批上市，对各国医保带来的挑战，不仅有创新疗法本身对医保基金影响甚大，还有创新疗法临床证据不足的事实，如临床试验设计局限性（如单臂试验，替代终点，小众群体），进一步加大医保与监管部门对创新药临床获益评价的不同看法。

由于相关方的不同视角，创新性评价就变得更加复杂。事实上，存在多视角，多维度的评价是客观的。但是，医疗特殊性 （市场失灵）决定了医保对创新性评价的重要性。

第一，是医疗行业信息不对称，患者的药物治疗是通过医生专业指导与处方，医疗费用大部分是通过医保报销；由于患者等相关利益方缺乏对药品综合价值评价能力，国家医保无疑成为创新药最大的买单和决策者。

第二，创新药研发的高度不确定性，包括研发成功率和商业化成功率的不确定性。新药研发难度逐年加大，导致研发投入和成功失败率加大。此外，商业化成功的不确定性在近几年尤为突出，重要原因是在全球层面，后续快跟药品与FIC上市时间差大幅缩短，市场竞争激烈，导致药品的生命周期严重缩短，创新药商业化回报受限。

因此，医保如何定义创新性，如何采纳不同视角体现医保购买的政策导向。政策导向和医保数据开放，不仅有助企业降低研发不确定性，避免前期在同质化研发赛道上过度投入，而且可以降低新药上市后商业化风险。同样，医保对创新性的评价，对药品监管方，鼓励填补临床未被满足需求更大的治疗领域创新药，给予快速审评审批通道。对突破性治疗，医保可以提前对开展临床试验药品加载卫生技术评价，加快疗效更好的药品及时惠及患者。

此外，对临床试验显示具有巨大治疗潜力，但证据不足的创新药给予暂时报销，同时指导企业收集真实世界数据，为转向常规报销开展卫生技术评价提供证据支撑。同样，商保创新药目录的创新性评价内涵与细则逐步完善，可以充分发挥医保在评价和遴选药品专业技术优势，增加商业保险覆盖创新药目录的信心。

◉第一，创新性评价有多维度，临床获益是评价核心

创新性评价是多维度的，但是临床获益是首要评价维度。系统性文献综述表明，创新性评价维度中，临床获益维度占比最大为89%，其次是证据质量维度（占比61%）。新颖性维度（占比33%），未被满足需求维度（占比50%），疾病严重程度维度（占比22%）被频繁用于创新性评价。

衡量新药创新性的另一个维度是未被满足的需求。例如，欧盟对于一种药品可解决未被满足的医疗需求至少满足以下条件：1）欧盟内没有针对该疾病的已获批药品，或者，尽管欧盟内有针对该疾病的已获批药品，但该疾病仍与较高发病率或死亡率相关；2）使用该药品可使相关患者人群发病率或死亡率显著降低。

◉第二，医保对创新性评价内涵趋于严谨并加以量化衡量。

随着医疗生态变化和医疗费用不断上涨的压力，有些国家医保在拓展创新性维度时，也更加严谨。

(一) 创新的程度被更加严谨地区分并加以量化衡量。追溯到最根本性的问题为何创新，以及创新的社会价值所在，创新性被定义为在多大程度解决临床未被满足需求，所治疗领域疾病严重程度如何，以及现有治疗的可替代程度，并基于不同程度进行量化衡量分级。

例如，意大利AIFA 考量新药对未满足需求的提升程度，若新药能够填补某一治疗领域无药可用的空白，则可被评为最高级别；如果某一治疗领域已有有效药物且疗效较好，相比较下，新药没能带来临床附加价值，即通常被评为最低级别。 

在匈牙利，创新性评价临床获益基于治疗疾病类型和疾病严重程度，设有从100%到0%共8个档次的报销类别，每个类别对应不同的疾病严重程度描述（如“严重慢性病”、“中度严重慢性病”等）。

(二) 创新新颖性脱离临床获益是没有意义的，新颖性必须与临床获益联合评价。有些国家如日本和奥地利，在注重临床获益评价时，也注重新靶点新机制的创新性。另外，不能单独因为新靶点、新机制就评价为高创新性；同时也不能因为临床获益显著，但由于不是新靶点、新机制就忽略对创新性的鼓励。 

例如，德国IQWIG对新药额外临床获益（Added therapeutic benefit，ATB）的评价方法能有效避免过度强调新颖性，但也有可能忽视对药品新靶点、新机制研发的激励。近年来，德国新药真正被评估为重大突破的创新药几乎很少，多数谈判药品的医保价格溢价空间很有限。德国的评价做法对近年来该国在新药研发数量、创新速度和创新程度上明显落后美国，带来一定的负面影响，值得我们思考。

◉第三，创新性是动态和渐进发展过程。

1995-2003年数据表明欧盟EMEA所有递交的新药申请中，具有实质性临床获益占比为47%。不同于过去对新药创新性的评价更多聚焦在研发端科学的新颖性，今天创新药新颖性不再仅仅取决于科学新颖性，更重要的是是否给患者带来临床的获益，提高治疗效果，降低不良反应，提高患者生存质量。例如，丙型肝炎DAA小分子新的作用机制和HIV鸡尾酒疗法并非全新理论，但是各自产生的临床疗效对降低全球疾病负担意义重大。一个代表了丙肝治疗从不可治愈走向可以治愈，另一个成为了HIV治疗的基石，挽救全球数千万艾滋病患者的生命。

此外，创新通常以渐进的步骤而非巨大的飞跃来实现，创新药研发的本质上是一个改进与优化的过程。创新药之间的竞争不完全是一场赢家通吃的比赛，第一个跑出来的first-in-class不意味着就是治疗领域的the best in class。

最后，药品的创新性评价也更注重药品全生命周期评价，尤其是创新疗法的真实世界药品的长期疗效与安全性,结合市场技术迭代与竞争情况分阶段进行评价。因此，各国医保对创新性评价也更加关注证据质量，不但要求临床试验研究的质量，而且要求新疗法附条件批准药品在真实世界研究的证据质量。

◉第四，创新性评价既体现临床科学性，也受各国医保筹资机制影响

创新性的评价方法也与医保筹资模式相关。以欧洲为代表社保筹资模式的国家，更关注在先不考虑经济因素情况下，将临床附加治疗价值作为评价创新性最为核心维度，也是创新性评价的第一步，将经济学评价作为第二步。 例如，德国聚焦新药创新性的程度，以临床获益为评价核心，将创新药分为六大级别 （从重大额外临床获益到最差额外临床获益），法国分为五个级别，意大利分为三个级别 （高度创新性，创新性不确定到缺乏创新性）。

以财政税收筹资模式为代表国家，英国或瑞典更关注经济学评价，通过引入成本因素和经济性评价 （ICER），取代创新性分级。

值得关注的是，近年来，不论何种医保筹资模式，快速获批的昂贵的创新药如CGTs带来的挑战是，尽管创新疗法临床获益很高，但由于高价格标签，长期疗效不确定性等特点，从成本评价和长期价值兑现的维度，创新性带来的实质价值会被打折扣。

医保如何支持真创新，从医保战略性购买的视角，既要聚焦国家医疗卫生事业的发展重点，也要代表和体现广大参保人的利益，也要鼓励企业研发有实质性进步的真创新。平衡可负担性与创新性将是未来医保面临的挑战。

基于此，围绕医保如何支持真创新，提出以下思考。

第一，逐步完善中国谈判药品综合价值评价中创新性评价内涵，建议细化药理学新颖性和技术新颖性评价方法 （鼓励新靶点和新作用机制研发突破）；同时在临床获益评价维度上，强化临床证据质量对临床获益评价的重要性。

国际经验表明，新药创新性评价是一个多维度的药品综合价值评价。采纳医保药品谈判的多数国家，对创新性维度有明确定义，尽管各国评价的维度和内涵有所差异，但是从实操上看，临床获益 （包括临床证据质量），未被满足需求 （包括可替代性），疾病严重程度为多数国家定义创新性评价的主要维度。多数采纳药品谈判国家将这些指标量化，并有明确的内涵和分级标准。

第二，建立中国医保谈判新药的分级方法。基于新药综合价值评价得分，对新药进行分级，例如重大创新，重要创新，一般创新，无可量化创新 （如附条件批准药品），和无或较差创新等级别。具体分级标准可依据国家医保支付政策导向来确定。

第三，基于创新药分级，实施差异化的准入和评价路径，鼓励差异化创新。建议仅对重大创新和重要创新类别开展卫生技术评价，将有限医保药品评审资源用在真创新、临床获益大的创新药上；从源头上鼓励企业开展差异化的药品研发。

对于无临床获益给予现有同类药品参考定价，或不纳入卫生技术评价；对临床获益潜力大，但证据不足的创新药采取暂时有条件报销或风险分担的创新模式，包括基于真实世界研究数据，开展HTA评价或开展按疗效支付。

此外，从临床使用端激励真创新，对重大突破性和重要创新药品，临床亟需药品，疾病负担严重，开设医保报销到地方与医院准入的快速通道，确保疗效更好的药品及时惠及患者，在一定程度上缓解真创新药品入院难的问题。

最后，基于中国医疗卫生事业发展重点要求和医保综合评价能力建设，逐步完善临床获益为核心价值评价，包括加强对临床证据的质量评价，最终实现药品综合价值评价基于一套可衡量、可量化、可分级的客观科学证据，通过证据赋能医保决策，加快实现医保战略性购买和优化资源配置，和医保支持真创新。