2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月29日至6月2日在芝加哥举行。在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第三代ALK-TKI洛拉替尼的CROWN研究以7年随访数据再次刷新无进展生存（PFS）记录，一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的7年PFS率达55%，且第3年起颅内进展风险清零[1]，该结果将有望改变ALK阳性晚期NSCLC的临床管理模式，帮助更多患者走向“临床治愈”。
与此同时，ALK阳性局晚期NSCLC的综合治疗探索方向，也将有望因该研究的影响而发生转变，当系统治疗的疗效边界被推至十年尺度，ALK阳性局晚期NSCLC正迎来改变的关键契机。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院惠周光教授接受采访，围绕CROWN研究7年数据，深度解读其在ALK阳性局晚期NSCLC综合治疗中的变革性意义，并从放疗科视角审视精准巩固时代下的全新治疗格局。
主任医师、博士生导师、胸部放疗专业
特需医疗部主任，干部保健处处长
百千万人才工程国家级人才、 “有突出贡献中青年专家”
国务院政府特殊津贴专家
CACA肿瘤大数据与真实世界研究专委会主委
CSCO转化医学专委会副主委、肿瘤放疗专委会常委
北京精准放射医学学会胸部肿瘤放射治疗分会主委
北京肿瘤防治研究会放疗专委会主委
主持国家重点研发计划、国家科技重大专项项目三项
国家自然科学基金课题3项
根治性放化疗联合免疫巩固已达瓶颈：ALK阳性III期NSCLC的临床困局
惠周光教授：2017年PACIFIC研究确立了同步放化疗后序贯免疫巩固治疗的标准地位，该研究于2021年公布的5年随访数据显示，该模式可将不可切除III期NSCLC的5年总生存率提升至42.9%[2]。然而，这一策略在驱动基因阳性亚组中的临床获益始终存在质疑，PACIFIC研究的事后分析及其他回顾性研究均显示，携带EGFR突变或ALK融合的患者从免疫巩固中获得的获益十分有限，而放射性肺炎与免疫相关性肺炎的叠加风险却不容忽视，这在一定程度上限制了该模式在此类患者中的净获益[3-5]。
更为棘手的是，ALK阳性NSCLC容易发生脑转移，即使经过根治性放化疗，其后续复发仍以颅内转移为突出表现，提示由于血脑屏障的存在，常规的治疗手段对颅内亚临床病灶的清除能力严重不足。因此，即使是局晚期ALK阳性NSCLC患者，同样需要长期系统治疗以控制隐匿性微转移，但现有标准治疗模式并无法满足临床需求，临床亟待一种能够兼顾强效入脑与持久系统控制的巩固治疗新手段。
CROWN研究7年数据：为巩固治疗提供“强效入脑、持久控瘤、抑制耐药”三重科学基石
惠周光教授：本届ASCO年会中CROWN研究公布的7年随访结果，为上述困局提供了极具说服力的潜在解决方案。洛拉替尼作为一种大环酰胺结构的第三代ALK-TKI，对包括G1202R在内的多种ALK耐药突变具有广谱抑制活性，并且拥有卓越的血脑屏障穿透能力[6]。
7年生存随访数据显示[1]，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，7年PFS率高达55%，且在治疗24个月时仍未进展的患者，在第7年时无疾病进展比例高达79%，体现了其为患者带来的长期获益。尤其引人注目的是，洛拉替尼组中7年无颅内进展率达到92%，在基线无脑转移患者中7年无颅内进展率更达到96%，意味着洛拉替尼不仅能够治疗已有的颅内转移，更能从源头有效预防其发生，这恰好契合我们的临床需求。
ctDNA检测显示[1]，洛拉替尼治疗后进展的患者中未检出ALK靶内二次耐药突变，7年靶内突变率为0%，表明其可强效抑制耐药克隆的产生。对于III期不可切除ALK阳性NSCLC而言，根治性放化疗后残留的耐药克隆与微小隐匿性转移灶恰是复发的根源，洛拉替尼这种“广覆盖、深穿透、低耐药”的特性，恰好弥补了放化疗与免疫治疗在中枢神经系统控制及耐药克隆清除方面的双重短板。CROWN的7年数据有力证明，洛拉替尼已具备从晚期一线治疗向III期“前移”的充分科学基础。
多种治疗模式可深入探索，洛拉替尼有望助力更多局晚期NSCLC走向临床治愈
惠周光教授：2024年公布的LAURA研究率先证实，EGFR突变III期不可切除NSCLC在完成根治性放化疗且未进展后，接受奥希替尼巩固治疗可显著改善PFS，其中颅内PFS同样显著获益[7]。这一里程碑研究不仅为靶向巩固模式提供了高级别证据，更为ALK领域打开了明确的探索路径。相较于EGFR突变人群，ALK阳性III期NSCLC患者通常更年轻，脑转移累积风险更高，根治性放化疗后复发模式以远处转移尤其是颅内转移为主，对靶向巩固的需求实则更为迫切。此前在临床实践中，对于此类患者按指南仅采取根治性放化疗未接受巩固治疗的患者，可能很快便会产生进展。因此，ALK-TKI的巩固治疗非常有必要。
前期的回顾性研究已经初步提示了ALK-TKI在ALK阳性患者巩固治疗中的获益[8]。基于CROWN数据，洛拉替尼是目前最有望在ALK阳性III期不可切除NSCLC的巩固治疗中为患者带来长期获益的候选药物之一。
当然，洛拉替尼在ALK阳性局晚期NSCLC中的应用远非简单复制其他研究一种选择，同样在本次ASCO年会中引起关注的LORIN研究便前瞻性探索了将洛拉替尼应用于ALK阳性III期NSCLC患者诱导治疗的疗效和安全性，该结果也体现了洛拉替尼联合局部治疗的可行性，通过洛拉替尼的强力缩瘤，帮助初始不可切除的患者中75%成功转化手术，接受手术的患者的病理完全缓解（pCR）率达到46.9%，主要病理缓解（MPR）率高达81.3%[9]，这提示将洛拉替尼用在局部干预前也可能是非常好的选择。
目前正在开展的一项随机、开放标签、多中心III期研究更在尝试探索洛拉替尼直接对比同步/序贯放化疗作为局部晚期、不可切除III期ALK阳性肺腺癌患者的根治性治疗的疗效[10]，如果该研究取得成功，将更进一步地改变临床治疗格局。
总结：洛拉替尼将有望改变ALK阳性NSCLC管理模式，多学科手段联合治疗需注重安全管理
惠周光教授：洛拉替尼的出色疗效不止在于大幅延长PFS，更可能实现真正意义上的“系统性巩固”与“颅内巩固”双重获益，从而助力III期不可切除ALK阳性NSCLC患者走向临床治愈。当然，如果将其与放疗联合应用，需要注意安全性管理，通过多学科协作在治疗全程进行严密监测与主动管理。目前看来，III期不可切除NSCLC的治疗正在快速迈向分子分型引导的精准巩固时代。洛拉替尼凭借CROWN研究中7年PFS率55%的里程碑式突破、强大的颅内保护效力以及广泛抑制靶内耐药的独特优势，其应用前移已成必然趋势。
1. Tony S.K. Mok, et al. Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8502)
2. David R. Spigel, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy inunresectable stage IIl NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO, Abstract 8511.
3. Naidoo J, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR‐Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023;18((5)):657–663.
4. Liu Y, et al. Association of Driver Oncogene Variations With Outcomes in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Chemoradiation and Consolidative Durvalumab. JAMA Netw Open. 2022 Jun 1;5(6):e2215589.
5. Ho JCS, Cheung KM. Brief report: impact of consolidation durvalumab on unresectable non-small cell lung cancer with driver mutations. Cancer Treat Res Commun. 2024;42:100863.
6. Shaw AT, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement. Lancet Oncol. 2017;18:1590-1599.
7. Lu S, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024;390:1265-1276.
8. Ritujith Jayakrishnan et al. Global retrospective study comparing consolidation ALK tyrosine kinase inhibitors (TKI) to durvalumab (durva) or observation (obs) after chemoradiation (CRT) in unresectable locally-advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC).. J Clin Oncol 42, 8013-8013(2024).
9. Chao Zhang, et al. Neoadjuvant lorlatinib in stage III NSCLC harboring ALK fusion: A phase 2 multicenter study (LORIN). J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 8002)
10. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06858410
排版编辑：肿瘤资讯-小帕
2026-07-05
28页
川公网安备51019002008863号
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息
收藏
登录后参与评论
暂无评论