随着临床医生对前列腺癌骨转移病理生理机制的深入研究，骨保护药物已成为前列腺癌骨转移临床治疗中的核心基石。骨转移治疗的核心目标是预防和降低骨相关事件（SREs）的发生，而非缓解骨痛等症状，这不仅关乎患者的生存质量，更是延长患者生存期的关键策略。然而，在当前的临床实践中，由于对长期使用骨保护药物所伴随的药物不良反应缺乏系统性认知，很多临床医生的过度担忧演变成了临床决策的掣肘，以至于提前中断骨靶向治疗。但这种“因噎废食”的做法，实际上忽视了骨保护药物的临床获益远大于其潜在的风险。在慢性病全周期管理模式的背景下，如何科学地平衡治疗获益与安全性，已成为临床肿瘤科、泌尿外科及骨科医生必须面对的核心命题。
2025年9月，首部《中国前列腺癌骨转移诊疗现状蓝皮书》（以下简称“蓝皮书”）[1]基于循证医学证据与临床实践痛点，围绕骨保护药物的规范使用与不良反应管理提出权威倡议，旨在为前列腺癌骨转移患者构筑“抗肿瘤+护骨”的双重防线，实现长生存与高生活质量并行。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀北京大学第一医院龚侃教授，基于蓝皮书调研数据与循证医学证据，就骨保护药物常见不良反应的科学认知与规范化管理进行深度解析，以期为临床实践提供参考。
本期特邀专家——龚 侃 教授
主任医师 、二级教授 、博士生导师
北京大学泌尿外科研究所 常务副所长
北京大学第一医院肿瘤转化中心副主任
国家高层次特殊人才（中组部万人）
科技部中青年领军人才
教育部新世纪人才
拨开迷雾，科学认知药物相关性颌骨坏死（MRONJ）
MRONJ发生率低且可防可控
药物相关性颌骨坏死（MRONJ）在很长一段时间内是骨靶向治疗中最令临床医生感到困扰的问题，但深入剖析其流行病学数据，我们可以发现MRONJ发生率低且可防可控。2026 ASCO GU会议报道了一项基于TriNetX全球数据库的真实世界数据，探究使用骨保护药物治疗转移性前列腺癌患者的MRONJ的发生率。研究结果显示，地舒单抗的MRONJ的发生率仅1.3%，并且使用地舒单抗的患者总生存期（OS）可达37.4个月[2]。此外，地舒单抗和双膦酸盐都是临床常用的骨保护药物，颌骨坏死也并非地舒单抗“专属”的不良反应，双膦酸盐同样存在颌骨坏死风险。
对于使用骨保护药物后出现MRONJ的患者，应根据其严重程度进行分层治疗。对于轻度（仅疼痛或轻微暴露）患者，给予抗炎、抗感染治疗；中度（显著暴露或感染）患者，给予抗炎、抗感染治疗联合局部清创；重度（广泛骨质破坏）患者，可能需要手术切除及支持治疗。
总之，临床医生在临床应用所有骨保护药物时均需关注MRONJ发生风险，但MRONJ并非不治之症，并且其发生的概率也在临床可控范围之内。
局部口腔因素是MRONJ的高危风险因素之一
深入分析MRONJ的发病机制可以发现，其发生绝非单一药物因素所致，口腔微环境的恶化才是关键诱因。根据临床证据，约80%的颌骨病变与不佳的口腔微环境直接相关，包括拔牙、口腔卫生不佳或使用牙科器械等，这些因素构成了MRONJ的核心风险谱[3]。因此，临床医生应纠正“骨保护药物是唯一诱因”的观念，将注意力转向前置的口腔健康评估与炎症控制。拔牙史作为超过50%病例的首要诱发事件，使ONJ风险增加33倍[4]，这提示我们必须建立口腔科与肿瘤科的协作评估机制。同时，对于合并应用糖皮质激素、化疗药物及抗血管生成药物的患者，机体由于血管生成受抑与免疫调节改变，其发生颌骨坏死的风险将显著提升，针对这类高危人群的监测频率应进一步提高。
地舒单抗半衰期短，发生MRONJ后恢复更快
在药物的选择与管理策略上，地舒单抗展现出了显著的药代动力学优势。与容易沉积在骨基质中、半衰期长达数年的双膦酸盐类药物不同，地舒单抗作为一种完全人源化的单克隆抗体，其并不直接与骨矿物质发生永久性结合，其约28天的半衰期决定了停药后药物效应能够快速消退[5]。地舒单抗这种生物学特性为临床医生提供了珍贵的“时间窗口”，一旦发生疑似颌骨坏死，停药后的干预能够迅速启动，不仅有利于病变的手术清创与创口愈合，也为后续治疗方案的平稳转换提供了可能，也进一步验证了地舒单抗在长期慢性管理中的临床可操作性。
防患未然，低钙血症的标准化监测与应对
低钙血症是骨靶向治疗中另一项常见的临床关注点，但在前列腺癌患者群体中，其发生率和临床严重程度同样是高度可控的。相关数据显示，骨保护药物诱导的低钙血症发生率仅为5.4%左右，且大多数病例表现为无症状或轻中度的生化异常，极少引发严重的抽搐、心律失常等危及生命的急症[3]。
针对这一不良反应，临床应当建立基于风险分层的标准化监测与补钙方案，而非一概而论进行停药处理。在启动任何形式的骨靶向治疗前，必须进行基线血钙评估，并预防性补充钙和维生素D[6]。对于接受骨保护药物治疗的患者，一旦发现轻中度低钙血症，临床的首选决策应当是增加每日钙剂与维生素D的摄入量，推荐剂量为钙 ≥ 500 mg/d，维生素D ≥ 400 IU/d，并定期监测血清钙或钙离子含量，而非立刻中断骨保护治疗[7]。仅在确诊严重低钙血症或患者出现典型临床症状时，才需暂时考虑停药并进行静脉补钙治疗，并在患者血钙水平回升且结合骨代谢指标评估稳定后，考虑重新恢复给药。
蓝皮书专家组联合倡议：构建主动的骨保护药物不良反应管理体系
为了彻底改变目前临床上因恐惧不良反应而导致治疗中断的被动局面，蓝皮书专家组提出了一系列基于证据的诊疗倡议。
骨保护药物的应用切忌因噎废食
首先，临床医生应深刻认识到SREs对患者生活质量的毁灭性影响，而骨保护药物在预防和延缓SREs发生乃至全身抗肿瘤治疗方案中的作用不可忽视。MRONJ与低钙血症的预防和管理应当被纳入骨靶向治疗的“全病程管理方案”中，而不是将其作为中断治疗的理由。骨靶向治疗的核心在于持续性，因为骨代谢失衡往往是一个长期、慢性且持续的过程。
骨保护药物的MRONJ管理要将口腔管理前置
其次，各科室应积极引入跨学科诊疗机制（MDT），其中口腔科的介入至关重要。建议建立“启动前强制性检查机制”，明确要求在进行任何骨保护药物治疗前，患者必须经过口腔专科的评估，确诊并清除潜在的牙源性感染灶。在治疗期间，建议每4-6个月进行一次常规牙科复查。针对使用地舒单抗且需要进行拔牙等有创操作的患者，可以参考英国国家医疗服务体系（NHS）建议的“3+3原则”，即在手术前后分别停药3周再恢复用药。相较于双膦酸盐应在口腔治疗前停药 3-6个月，该策略不仅能有效降低颌骨坏死风险，更最大程度地保障了“抗肿瘤+护骨”的连续性，实现了临床获益的最大化。
通过加强患者教育提升骨靶向治疗依从性
最后，构建患者教育体系是提升依从性的关键。临床医生有义务将不良反应管理的知识转化为患者易于理解的科普语言，告知患者MRONJ和低钙血症不仅属小概率事件，也是完全可防可控的，给予患者充足的信心来规范化使用骨保护药物。此外，临床应为患者建立自我监测清单，引导其关注牙龈出血、牙齿松动或肢体麻木等早期预警信号，从而实现早期发现、早期干预。
结语
综上所述，骨保护药物在改变前列腺癌骨转移自然病程方面的贡献不容置疑。通过引入多学科协作、落实规范化的口腔评估、建立科学的钙代谢监测流程，临床医生完全有能力将不良反应的风险控制在极低水平。此外，我们所倡导的，绝非盲目的强行用药，而是基于精细化风险评估的、主动管理下的持续性治疗。唯有拨开骨保护药物不良反应的迷雾，构建起坚固的骨转移治疗防线，我们才能真正实现将前列腺癌骨转移转变为一种可管理的“慢病”，从而为患者的高质量生存赢取空间。
[1] 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会. 前列腺癌全程管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(7): 617-634.
[2] Farzeen Fatma Syed et al, Comparative risk of medication-related osteonecrosis of the jaw and survival outcomes with RANKL inhibitors versus bisphosphonates in metastatic prostate cancer. 2026 ASCO GU 60.
[3] Stopeck AT, Fizazi K, Body JJ, et al. Safety of long-term denosumab therapy: results from the open label extension phase of two phase 3 studies in patients with metastatic breast and prostate cancer. Support Care Cancer. 2016;24:447-455.
[4] Bansal H. Medication-related osteonecrosis of the jaw：an update [J]. Natl J Maxillofac Surg，2022, 13: 5-10.
[5] https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=628f0998-1206-4001-aeee-18133aa9f3bf
[6] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会. 骨改良药物用于恶性肿瘤骨转移治疗的安全性共识（2024版）. 中华肿瘤杂志 2024 年7 月第 46 卷第 7 期
[7] Pittman K, et al. Denosumab: Prevention and management of hypocalcemia, osteonecrosis of the jaw and atypical fractures. Asia Pac J Clin Oncol. 2017 Aug;13(4):266-276.
排版编辑：肿瘤资讯-王煜凡
2026-07-05
28页
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