JCO | DLL3/CD3 TcE Obrixtamig Ia期首项人体、剂量递增研究结果解析

这是一项多中心、开放标签的Ia/Ib期研究，于欧洲、北美洲及亚洲国家开展。本文仅对剂量递增Ia期结果进行报告。Ia期研究的主要终点包括：最大耐受剂量（MTD）、MTD评估期内发生剂量限值性毒性（DLT）的患者人数；关键次要终点包括：药代动力学、根据研究者评估的基于RECIST v1.1的客观缓解率（OR）。

本研究招募了18岁及以上、患有局部晚期或转移性、组织学明确的SCLC、LCNEC-L或epNEC患者，所有肿瘤组织需经中心病理审查确认具有DLL3表达阳性。DLL3表达的检测使用了Ventana DLL3（SP347）免疫组化试剂盒。所有患者需至少接受过一种含铂类的标准抗肿瘤治疗，并无进一步的明确有效的治疗选项。允许脑转移患者入组，前提是病灶已接受放疗或手术治疗，且症状稳定。基线时未额外要求脑部影像学筛查，允许无症状脑转移患者入组。

Obrixtamig以静脉输注形式给药。研究对Obrixtamig在0.03-1530 µg/kg剂量水平及4种不同给药方案（以21天为一个周期）中的表现进行了评估（图1）。其中，方案B2和B3引入阶梯给药设计，旨在降低T细胞活化后常见的细胞因子释放综合征（CRS）发生率，并提高耐受性。

截至2024年2月21日，共对545名患者进行DLL3表达筛选，其中SCLC、LCNEC-L及epNEC患者中DLL3阳性率分别为94%、80%及79%。进一步，168名DLL3阳性患者接受Obrixtamig治疗，包括SCLC患者83例、epNEC患者71例及LCNEC-L患者14例。其中，72%的患者基线已接受≥2线抗肿瘤治疗。详细的患者基线特征见表1。

表1 基线人口统计学和疾病特征

截至数据截止日，任何给药方案组中均未达到MTD。MTD评估期间共发生7例DLT。

所有患者（N=168）均纳入安全性分析集。所有给药方案组中，TRAE发生率为88.1%，≥3级TRAE发生率为23.8%；其中，TRAE导致剂量减低率和停药率较低，分别为2.4%和3.6%。在所有给药方案组中，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为CRS（57％）、味觉障碍（23％）、发热（21％）、乏力（20％）及一过性淋巴细胞减少（17％，中位持续时间为8天）。

在采用阶梯给药方案的两个组别中，方案B3（目标剂量Q3W给药，N=55）总体安全性更好：TRAE（任意级别/≥3级）发生率为85.5% / 10.9%，CRS发生率为50.9% / 3.6%，淋巴细胞计数降低发生率为5.5% / 3.6%，均较方案B2有所改善（表2）。

表2 不同方案下常见TRAE发生情况

研究归纳了CRS的发生特征。接受Obrixtamig输注后，CRS的中位发生时间为16个小时（范围，3-54小时），大部分为1-2级事件，且所有事件为一过性，中位缓解时间为2天（范围，1-14天）。在采用阶梯给药方案的组别，CRS主要发生在Obrixtamig前2-3次输注（即阶梯给药阶段）。

研究还报告了治疗相关潜在ICANS（包括研究者直接报告的ICANS及申办方根据首选术语归类的潜在ICANS）的发生情况，总体发生率为9％，≥3级事件为3％。其中，最常报告的潜在ICANS包括意识混乱状态（4%）、ICANS（2%）、意识水平降低（2%）及定向障碍（1%）。

共有164名患者可评估疗效。综合所有剂量水平和给药方案组别分析，客观缓解率（ORR）达到23%；在接受有效剂量水平≥90 µg/kg（QW或Q3W）的患者组中（N=136），ORR达到28％。

采用阶梯给药的方案B2组和B3组中，所有患者均接受有效剂量水平治疗。其中，按不同肿瘤类型进行分析，在各类经治NEC患者中观察到对Obrixtamig治疗的应答（图2）；在SCLC（N=61）、epNEC（N=59）和LCNEC-L（N=10）患者中ORR分别达到21％、27％和70％。对于不同部位起源的epNEC（包括消化道和泌尿生殖系统等）患者，Obrixtamig也展现出较为均一的活性。

总体上，中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月（95％CI：6.2个月-未达到），6个月DoR率为70%（95％CI：53%-88%）。截至截止日期，仍有23例获得缓解的患者正在接受Obrixtamig治疗，一些患者应答超过一年。

此前，Tarlatamab（DLL3/CD3 TcE）在三期DeLLphi-304研究中获得阳性结果^[2]，证实了DLL3靶向TcE在小细胞肺癌二线治疗的临床价值。目前，多款DLL3靶向TcE药物正在积极开展临床研究^[3-5]，这些在研药物分别进行了差异化结构优化，旨在增强药物的稳定性或降低免疫原性等相关风险（图3）。

Obrixtamig作为一款新型IgG样双特异性抗体，从结构层面可能具备类似人源IgG的体内稳定性和较长的半衰期、较低的免疫原性风险、以及穿透血脑屏障的能力^[3,6]。在Obrixtamig的首项人体试验1438.1研究中，对Obrixtamig单药治疗在各类神经内分泌癌人群中的安全性与临床获益进行了初步探索。本研究纳入患者中72%的患者既往已接受≥2线治疗，51%曾经接受过抗PD-(L)1治疗。在有效剂量水平（90-1530µg/kg）范围内，所有接受Obrixtamig治疗的患者中ORR达到28%，相似的疗效同时在SCLC、epNEC及LCNEC-L患者中被观察到，提示Obrixtamig可能为广泛的NEC患者群体提供有效的治疗选择。受试人群的选择方面，本研究并未要求在基线期对无症状脑转移患者进行影像学筛查，这种设计允许纳入预后较差、早期进展风险较高的患者，更贴近真实临床情况，为DLL3靶向TcE类药物在真实世界高危人群中的应用评估提供了重要参考。

在安全性方面，接受Obrixtamig治疗引起的TRAE导致剂量减低或停药的发生比例较低，提示了Obrixtamig单药治疗良好的耐受性。其中，最常见的TRAE主要为CRS，其发生率与事件严重程度与其他DLL3靶向TcE报告类似。本文还对Obrixtamig治疗引起的CRS事件特征进行了刻画（包括事件发生的时间、级别、处理及转归等），对后续临床的用药监测及处理策略的制定和进一步优化具有参考价值。除CRS之外，接受Obrixtamig单药治疗引起的其他常见的TRAE包括味觉障碍（23.2%）及CRS相关事件（包括发热20.8%、虚弱20.2%等），绝大多数事件均为1-2级。另外，此前其他在研的DLL3靶向TcE疗法研究结果提示了一定的血细胞减少相关不良事件风险。在本项研究中，Obrixtamig治疗引起的血细胞减少事件主要表现为淋巴细胞计数降低，在优选的方案B3中任意级别/≥3级发生率为5.5%/3.6%，但在常见的TRAE中并未见中性粒细胞减少或血小板减少事件。

值得注意的是，目前在研的DLL3靶向TcE多以目标剂量Q2W给药模式进行研究（包括Tarlatamab、HPN328、ZG006等）。而1438.1研究结果提示，Obrixtamig在方案B3（目标剂量Q3W给药）组别不仅能够为相关患者提供良好持续的肿瘤缓解，同时优化了安全性表现，任意级别/≥3级TRAE为85.5%/10.9%、CRS为50.9%/3.6%，淋巴细胞计数降低为5.5%/3.6%。Obrixtamig的Q3W给药模式为其与标准治疗开展联合提供了强有力的基础，允许Obrixtamig以联合治疗策略在epNEC或SCLC人群继续探索更大的治疗潜力。

总体来说，这项Ia期研究为DLL3/CD3双抗Obrixtamig在SCLC、epNEC与LCNEC-L这三类高度侵袭性肿瘤中的应用提供了初步证据。其良好的安全性、较强且持续的抗肿瘤活性，支持其进一步开展多个临床研究。目前，一项Dareon-5研究正在验证Obrixtamig单药治疗优选剂量在DLL3高表达epNEC二线及以后治疗的疗效与安全性。此外，Obrixtamig也正在其他Dareon系列研究中进一步探索其与标准治疗（化疗、或化疗联合免疫治疗）联合给药在SCLC和epNEC人群中的临床价值，未来相关数据值得期待。相信随着更多DLL3靶向药物的发展，有望为神经内分泌癌领域带来新的治疗范式转变。

审批编号：SC-CN-18116，有效期至：9/17/2026