【速递】第3项自免！BTK抑制剂治疗ITP达3期终点

九洲药业

2024/12/12

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BTK 局灶性节段性肾小球硬化症免疫性血小板减少症血小板减少性紫癜微小病变

·首款BTK抑制剂rilzabrutinib治疗ITP（免疫性血小板减少症）在3期研究中表现出显著的患者获益；

·关键的3期数据显示，持续性或慢性ITP患者的血小板响应迅速而持久，出血和抢救的需求减少，身体疲劳和生活质量指标改善；

·结果强调了rilzabrutinib的安全性和有效性，以及作为ITP中首个潜在获批的BTK抑制剂；

·Rilzabrutinib目前正在接受美国和欧盟的监管审查；

Jiuzhou News

2024年12月7日，关键3期（代号LUNA 3）临床试验的积极结果证实了rilzabrutinib（一种口服、可以、共价BTK抑制剂）对患有持续性或慢性免疫性血小板减少症成人患者的疗效和安全性，ITP是一种罕见的免疫介导疾病，进一步证明了rilzabrutinib作为ITP的一流治疗药物的潜力。Rilzabrutinib组65%（n=86）患者实现了血小板响应，而安慰剂组为33%（n=23）。该研究达到了主要终点，即rilzabrutinib在23%的ITP成年患者中显示出持久的血小板响应，而安慰剂组为0%（p＜0.0001），此外还达到了关键的次要终点，包括减少出血、血小板响应的周数、使用救援治疗的需求，以及改善身体疲劳和生活质量指标。

麻省总医院临床血液学主任、哈佛医学院医学教授、研究作者David Kuter医学博士：“患有ITP的人如果不能耐受或对提高血小板计数的药物没有响应，就会面临无法控制的出血风险，并且经常会忍受类固醇和其他可用疗法的副作用。这些患者中有相当一部分还患有严重疲劳和生活质量下降。LUNA 3研究的患者在疾病的各个方面都表现出强大的治疗效果，这让我感到鼓舞。”

在关键的LUNA 3研究中，患有持续性或慢性ITP且血小板计数严重低下（中位数15000/μL）的成年患者每天口服两次rilzabrutinib 400mg（n=133）或安慰剂（n=69），治疗长达24周，随后为28周的开放标签，结果如下：

接受rilzabrutinib治疗的患者中65%（n=86）达到了血小板响应（定义为≥50000/μL或30000-50000μL且为基线的两倍），而接受安慰剂治疗的患者为33%（n=23）。

主要终点为持久血小板响应，定义为在24周盲态治疗期的最后12周中至少8周能够达到或超过50000/μL血小板计数的患者比例。Rilzabrutinib组为23%（n=31），安慰剂组为0%（p＜0.0001）。

截至数据截止，在双盲和开放标签期合并后，29%（n=38）接受rilzabrutinib治疗的患者获得了持久响应。

与安慰剂相比，rilzabrutinib在出血方面有显著改善（基于免疫性血小板减少性紫癜出血评分），第25周时与基线相比的平均变化（SE）为-0.04（0.02）vs 0.05（0.02；p=0.0006）。

服用rilzabrutinib患者实现血小板响应的可能性比服用安慰剂的患者高出约三倍（HR=3.1[95%CI，1.9-4.9]；p＜0.0001），首次血小板响应的中位时间为36天，而服用安慰剂的患者中位时间未实现。在rilzabrutinib的响应者中，首次响应中位时间为15天。

与安慰剂相比，rilzabrutinib显著减少了52%的抢救治疗需求（p=0.0007）。

在第13周，使用rilzabrutinib的患者的身体疲劳程度（基于免疫性血小板减少性紫癜患者评估问卷ITP-PAQ第10项评分）较基线有显著且具有临床意义的改善，最小二乘（LS）平均变化为8.0，而安慰剂组为-0.1（LS平均差异8.1，p=0.01）。疲劳程度的改善持续到第25周，在血小板响应不持久的患者中也很明显，同时其他生活质量领域的结果也有所改善。

Rilzabrutinib的安全性与之前的研究一致。Rilzabrutinib最常见的治疗相关不良事件为轻度/中度（1/2级），包括腹泻（23%）、恶心（17%）、头痛（8%）和腹痛（6%）。

关于ITP

ITP是一种罕见的复杂自身免疫性疾病，其特征是血小板计数低（低于100000/μL），这是由于血小板破坏增加和血小板生成减少造成的。除了瘀伤和出血（可能包括颅内出血等可能危及生命的事件）外，ITP患者还可能出现动脉或静脉血栓形成。他们还经常会出现容易被忽视的症状，这些症状会严重影响他们的生活质量，例如不明原因的疲劳、焦虑或抑郁以及认知障碍。Rilzabrutinib具有多种作用机制，可靶向B细胞和巨噬细胞（两者都表达BTK）和其他潜在炎症途径，可能解决导致多种ITP并发症的潜在机制。

小结

BTK抑制剂又一次在3期自免疾病试验中取得成功，至今已经拿下了3项适应症，分别为慢性自发性荨麻疹（CSU）、非复发继发性进行型多发性硬化症（nrSPMS）和这次的ITP，其中赛诺菲的两款BTK抑制剂各占据了一席，今年9月份赛诺菲的tolebrutinib在nrSPMS的3期试验中达到了主要终点。

目前有多种治疗ITP的不同机制的药物，如下图所示，如TPO-R激动剂艾曲波帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、罗米司亭，FcRn拮抗剂艾加莫德、Syk抑制剂索乐匹尼布和BTK抑制剂rilzabrutinib。不同机制的药物可以为那些在其他药物出现耐药的患者，提供更多的治疗选择。

这些药物进行临床试验时的终点指标（持续应答率和总应答率）的定义略有不同，因而从这两个指标去看待他们之间的优劣势并不是十分合适。

像图中表现较为突出的Syk抑制剂索乐匹尼布，他的总应答率为70.6%，高于rilzabrutinib这次3期试验的65%，索乐匹尼布的持续应答率为48.4%，也高于rilzabrutinib的23%，似乎rilzabrutinib的表现要略逊一筹。但是从更加客观的指标来看，如使用急救药物的比例，索乐匹尼布为22.2%，比安慰剂相对减少了约37%，而rilzabrutinib与安慰剂相比，显著减少了52%的抢救治疗需求，rilzabrutinib明显可以让更少患者处于危急状态。