碱基编辑新突破！刘如谦团队攻克罕见神经系统疾病关键机制；超9成患者症状缓解，创新红斑狼疮药物公布积极结果

糖尿病视网膜病变（DR）约占视力损害病例的5%，是糖尿病常见并发症之一。其主要由于眼内血管受损或新生血管渗漏，导致视网膜肿胀和供血不足，最终引起视力下降。全球约有1.03亿人受其影响，近500万人因此失明。

2025年5月22日，罗氏公司宣布其产品Susvimo（ranibizumab）100 mg/mL获美国FDA批准用于治疗DR。据悉，Susvimo是首个获批可持续释放，并每9个月仅需补充一次的DR治疗方案，已被证实可有效维持患者视力。

Susvimo是一种可再填充的眼部植入物，通过一次性门诊手术植入，可持续释放血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂ranibizumab，有效抑制新生血管生成和渗漏。FDA此次批准基于Pavilion 3期试验结果，研究显示，接受每9个月补药的Susvimo治疗后，患者视网膜病变明显改善，且100%在一年内无需额外治疗，安全性良好。

图片来源：Roche

血友病A是因先天性凝血因子VIII缺乏或功能异常引起的遗传性出血性疾病，患者易反复出血，严重时危及生命。传统治疗依赖频繁输注凝血因子VIII，存在疗效维持时间短等不足。近年来，各类创新疗法不断突破，有望为患者带来更持久的病情控制。

2025年5月20日，拜耳公司宣布，FDA已批准Jivi（一种重组DNA衍生的长效凝血因子VIII浓缩物）用于7岁及以上血友病A儿科患者。该疗法此前于2018年获批，适用于12岁及以上、接受过常规预防治疗的血友病A患者。

Jivi (BAY94-9027) 是一种创新的聚乙二醇修饰重组凝血因子VIII，其独特之处在于通过聚乙二醇化技术显著延长了在体内的半衰期，在临床试验中可达17.9小时，是传统疗法的1.4倍，从而减少了患者的给药频率。

图片来源：Bayer

红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，免疫系统异常攻击健康组织，导致炎症、疼痛及多器官损伤。系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤型红斑狼疮（CLE）是主要类型，常见症状包括疲劳、关节痛、皮疹和器官受累。尽管该病已有治疗方案，但因疗效有限或副作用大，仍存在显著的治疗需求空缺。

2025年5月21日，默克公司公布其潜在“first-in-class”口服小分子药物enpatoran在临床2期试验中取得积极结果。试验显示，接受enpatoran治疗的CLE及伴活动性皮疹的SLE患者中，超过90%的患者疾病活动度实现了临床意义的改善。

Enpatoran是一种选择性Toll样受体（TLR）7/8抑制剂。TLR7和TLR8在SLE等自身免疫病中被认为发挥关键作用，其异常激活可促进促炎细胞因子和自身抗体的产生，诱发和加重疾病。Enpatoran通过抑制TLR7/8信号通路，有望降低炎症反应，控制狼疮的慢性进展。

图片来源：Merck KGaA

免疫球蛋白A（IgA）肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是年轻人肾衰竭的主要原因之一。该病因IgA异常沉积引起肾小球炎症，导致肾功能逐渐受损。病程多为慢性进展，部分患者最终发展为终末期肾病（ESKD），需依赖透析或肾移植。现有治疗难以完全阻止疾病进展，亟需更有效的治疗方法。

2025年5月27日，大冢制药宣布其在研单抗sibeprenlimab的生物制品许可申请（BLA）已被FDA受理，用于治疗成人IgA肾病患者。FDA已授予优先审评资格，PDUFA目标日期为2025年11月28日。若获批准，sibeprenlimab将成为一种每四周一次的预充式单剂量皮下注射剂，方便患者居家自我给药。

Sibeprenlimab是一种在研人源化单克隆抗体，专门阻断细胞因子APRIL（增殖诱导配体）的活性。APRIL作为一种免疫调节因子，被认为在IgA肾病的发病和进展中起关键作用。通过抑制病理性半乳糖缺陷性IgA1的产生，sibeprenlimab有望减缓肾脏损伤，延缓疾病向终末期肾病的发展。

图片来源：Otsuka Pharmaceutical

三核苷酸重复（TNR）疾病是一类由DNA中特定三核苷酸序列异常扩增引起的遗传性神经系统疾病。这类重复通常会随着长度增加而变得不稳定，导致基因功能受损。亨廷顿病（HD）和弗里德赖希共济失调（FRDA）是两种典型的TNR疾病。目前，这些疾病尚无获批的治愈性疗法。

2025年5月26日，刘如谦教授团队在Nature Genetics上发表了题为：Base editing of trinucleotide repeats that cause Huntington’s disease and Friedreich’s ataxia reduces somatic repeat expansions in patient cells and in mice的研究论文。

研究团队通过碱基编辑技术，在亨廷顿病和弗里德赖希共济失调相关基因中的三核苷酸重复序列内引入稳定性中断，显著减少了体细胞中的重复扩增。这项研究在患者来源细胞和小鼠模型中均验证了疗效，表明碱基编辑有望成为治疗TNR相关神经退行性疾病的全新策略。

图片来源：Nature Genetics

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02172-8

近年来，核酸和蛋白质类药物在基因编辑、蛋白替代和细胞重编程等领域展现出广泛应用前景。然而，这类大分子在体内递送仍面临诸多挑战，现有的病毒载体和非病毒载体（如脂质纳米颗粒）均存在一定局限。因此，亟需开发更安全、高效，且适用于非侵入式给药的新型递送系统。

2025年5月15日，来自哈佛医学院贝斯以色列迪卡尼医疗中心的研究团队在Nature Biotechnology上发表了题为：Self-assembling protein nanoparticles for cytosolic delivery of nucleic acids and proteins的研究论文。

研究团队开发出基于弹性蛋白样多肽的自组装纳米颗粒系统，可高效将mRNA、DNA、蛋白质及CRISPR工具递送至细胞质。通过迭代设计与计算筛选，第四代ENTER融合增强型内质网逃逸肽，显著提升多种细胞类型中的递送效率。该系统具有良好生物相容性和稳定性，并在小鼠中通过鼻内给药实现肺上皮细胞的有效基因编辑，展现出非病毒载体递送的应用潜力。

图片来源：Nature Biotechnology

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41587-025-02664-2

大脑由多种类型的细胞共同构成，不同细胞类型在结构和功能上各具特色，彼此协作维持神经系统的正常运行。尽管我们已经能通过分子标记识别出一些主要的细胞类别，但要在复杂脑区中精准研究特定细胞亚型的功能仍然面临技术限制。

2025年5月21日，来自美国国立卫生研究院The BRAIN Initiative项目的研究团队在Cell上发表了题为：A suite of enhancer AAVs and transgenic mouse lines for genetic access to cortical cell types的研究论文。

研究团队开发出一套由1000多种增强子AAV病毒载体和15种转基因小鼠品系组成的工具，用于精准靶向和研究大脑中不同类型的细胞。他们通过单细胞组学识别特异性增强子序列，构建病毒载体并在小鼠中验证，最终获得1164种增强子AAV，其中许多能以超过90%的准确率标记特定细胞类型。新工具有望为脑功能研究和神经疾病机制解析提供了强有力支持。

图片来源：Cell

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.002

“明星”减肥药司美格鲁肽能有效抑制食欲，帮助肥胖人群平均减重约15%。现有证据表明，它通过模拟GLP-1的作用影响胰岛素分泌和进食行为。然而，司美格鲁肽在中枢神经系统中的具体作用机制尚不明确，尤其是其调控食欲所涉及的神经环路仍需深入探索。

2025年5月22日，来自瑞典哥德堡大学的研究团队在Cell Metabolism上发表了题为：Semaglutide effects on energy balance are mediated by Adcyap1⁺ neurons in the dorsal vagal complex的研究论文。

研究团队揭示了司美格鲁肽调节能量平衡的新机制。司美格鲁肽通过激活大脑背侧迷走复合体（DVC）中大量表达Adcyap1基因的神经元（Adcyap1⁺神经元）来抑制食欲和促进脂肪消耗。清除这类神经元后，药物的食欲抑制和减脂效果显著减弱，但恶心等副作用基本不受影响，表明Adcyap1⁺神经元是司美格鲁肽代谢益处的关键靶点。该发现为更精准的减肥疗法提供了新的方向。

图片来源：Cell Metabolism

论文链接：

DOI: 10.1016/j.cmet.2025.04.018

  参考文献