2025 ESMO GI丨CARES-310研究AFP新证和多维数据，夯实双艾肝癌一线优选地位

甲胎蛋白（AFP）作为肝癌最重要的血清学标志物，在疾病诊断、预后评估和疗效监测中发挥着不可替代的作用。高水平AFP（通常以≥400 ng/mL为界）的患者通常预后较差，对治疗的反应性也相对有限。从全球/中国大型III期临床研究的基线数据看，AFP≥400 ng/mL的患者占比普遍在1/3至近1/2之间，在CARES-310研究中占36%，IMbrave 150研究中占37%，ORIENT-32研究中占43%，HEPATORCH研究中占47%。该患者群体面临着严峻的治疗挑战，延长其生存期成为临床治疗的重点与难点。

除了基线AFP水平对预后的影响，治疗过程中AFP的动态变化同样是评估疗效的核心指标。有研究显示，晚期肝癌患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾方案）治疗2个月后，疗效获益的同时，患者的AFP水平也明显下降（从治疗前约330ng/mL降至124ng/mL）^[1]。另有临床病例报道，TACE术后患者经3周期双艾方案治疗，不仅影像学显示病灶大幅缩小，其AFP水平也实现了快速、深度下降，由治疗前的>1210ng/mL降至正常（18.2ng/mL）^[2]。这些数据直观地体现了双艾方案对AFP这一关键肿瘤标志物的强效干预效果。

基于AFP≥400ng/mL人群预后更差的临床现状，CARES-310研究纳入36%基线AFP≥400ng/mL的高危患者，并通过预设分层设计确证了双艾方案在不同AFP水平中的一致生存获益。2025 ESMO GI大会上公布的AFP分析结果显示，无论是在意向治疗（ITT）人群还是在中国最常见的乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌患者中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾方案）的疗效均不受基线AFP水平的影响，展现出高度一致的生存获益。在ITT人群中，对于AFP<400 ng/mL的患者，双艾方案带来了长达30.3个月的中位总生存期（mOS），对照组为20.2个月（HR 0.63，P=0.0006）；而在预后更差的AFP≥400 ng/mL患者中，双艾方案的mOS也达到了16.6个月，显著优于对照组的10.8个月（HR 0.66，P=0.0055）。 因此，以上分析结果显示，双艾方案在AFP≥400 ng/mL与<400 ng/mL患者中均显著优于对照组。

此外，在HBV感染的患者中，AFP<400 ng/mL亚的mOS为27.1个月（vs 21.4个月，HR 0.69，P=0.0123），AFP≥400 ng/mL亚组的mOS为16.7个月（vs 10.1个月，HR 0.65，P=0.0092）^[3]。因此，对于HBV感染患者，双艾方案依旧可以在不同水平的AFP人群中显示出一致获益。

除了OS外，无进展生存期（PFS）分析同样显示出相似的获益趋势。无论是在ITT人群还是HBV相关人群中，双艾方案在不同AFP水平的患者中均观察到一致的PFS临床获益，这进一步巩固了其疗效的稳定性。

除了在AFP分层中的稳健表现，CARES-310研究既往公布的多维度亚组数据，描绘了双艾方案在复杂多样的临床应用场景中的广泛适用性。

在不同病因学背景下：作为一项覆盖全球13个国家和地区的国际多中心研究，CARES-310纳入了不同病因的患者。其亚组分析结果显示，无论是在HBV感染（HR 0.67）、HCV感染（HR 0.41）还是非病毒性（HR 0.77）的肝癌患者中，均观察到了积极的生存获益趋势（mOS长达23~31.7个月）^[4]。这对于临床实践中诊疗不同病因背景的患者，均提供了治疗信心。

在不同肝功能储备状态下：肝功能是决定肝癌治疗选择和预后的另一个关键因素。2024 ASCO GI大会上公布的数据显示，无论是肝功能储备较好的ALBI 1级患者（OS HR 0.72），还是相对较差的ALBI 2级患者（OS HR 0.49），均能从双艾方案治疗中获益。值得注意的是，在ALBI 2级的患者中，其相对获益甚至更大，降低疾病死亡风险51%^[5]。这一发现在Child-Pugh A5和A6级的亚组中也得到了一致验证，证明了双艾方案在不同基础肝功能的患者中均能发挥优秀的疗效。

年龄因素分析表明，双艾方案在不同年龄段患者中均具有治疗价值。<65岁亚组和≥65岁亚组的OS和PFS均显著优于对照组^[6]，提示年龄并非该方案疗效的限制因素，为临床医生在不同年龄患者中的治疗选择提供了信心。

值得特别关注的是，CARES-310研究纳入的患者普遍分期晚、病情复杂，其中BCLC C期患者占比高达86%，合并大血管侵犯（MVI）和/或肝外转移（EHS）的患者占比74%。 在如此复杂的人群中，双艾方案的最终分析mOS仍达到了23.8个月^[7]，且在MVI/EHS亚组中，OS HR均低至0.56，充分证明了其在真实世界病情复杂患者中的应用价值。

随着靶向和免疫治疗的快速发展，肝癌一线治疗已进入免疫联合治疗时代。目前，多个联合方案已在中国和全球范围内获得批准并应用于临床实践。CARES-310 研究最终分析结果显示，mOS达到 23.8 个月（HR 0.64）。值得注意的是，AFP≥400 ng/mL和< 400 ng/mL被设定为预设分层因素，亚组分析结果表明，双艾方案较对照组在不同分层中均展现出显著获益。这一特点充分体现了双艾方案在不同AFP水平人群中疗效的稳健性，也为临床决策提供了更高级别的循证医学证据。

IMbrave 150研究奠定了免疫联合抗血管生成治疗的基础，然而最新ESMO指南明确指出，由于贝伐珠单抗相关的出血风险增加，需要在治疗前6个月内进行内镜检查^[8]，使用贝伐珠单抗的其他方案还包括ORIENT-32研究和HEPATORCH研究^[9-10]。CheckMate 9DW研究显示，双免治疗方案实现了23.7个月的mOS（HR 0.79），然而，该研究的OS Kaplan-Meier曲线在约12个月后出现交叉，这表明基于免疫检查点抑制剂的联合治疗可能存在早期不利影响^[8]，此外，该方案PFS并未显示显著改善 ^[11] 。

综合现有肝癌III期研究结果与临床实践指南，治疗方案选择除关注整体疗效外，还需考虑特定的人群的患者获益（如AFP≥400 ng/mL与＜400 ng/mL亚组），同时综合考量用药安全性及可及性（如使用贝伐珠单抗前需按指南完成基线内镜检查）。

CARES-310是全球首个获得双终点阳性的免疫联合TKI用于肝癌一线治疗的研究，其全面的循证数据，为我们清晰地勾勒出双艾方案优势人群画像：

追求长期生存、基线条件相对较好的患者（尤其是AFP<400 ng/mL者）：对于此类患者，双艾方案带来的长达30.3个月的mOS，为冲击长期生存设立了新标杆。

病情复杂、高危挑战者：对于AFP≥400 ng/mL或合并MVI/EHS的复杂病情患者，双艾方案同样展示出一致的生存获益。

关注安全性或追求治疗便利性的患者：双艾组合提供了一个高效、安全且便捷的优选方案。