杜振广教授：干预脑转移应从预防入手，从临床病例探讨ALK-TKI一线选择

杜振广教授：脑转移是肺癌的常见远处转移部位，约10%的NSCLC患者初次就诊时便已经存在脑转移，约26%-53%的NSCLC患者可能在治疗中发展为脑转移。脑转移的发生可能导致一系列神经系统症状，如剧烈头痛、恶心呕吐、视力模糊、肢体活动障碍、癫痫发作等，严重影响患者的生活质量，给患者及其家庭带来巨大的身心痛苦，更可能导致患者预期生存的缩短。在所有肺癌患者的管理中，我们都需要重视对脑转移的管理，其中特别需注意的是以ALK融合为代表的驱动基因阳性患者，这部分患者的脑转移发生率更高。

既往针对脑转移的治疗以放疗为主，典型代表为全脑放疗，但这类传统治疗手段存在局限，可能带来长期的认知功能损伤，患者顾虑较大。传统的化疗药物由于难以透过血脑屏障，对脑转移病灶的控制效果非常有限。在长期的随访中，需要频繁进行头颅MRI等影像学检查来监测病情，增加了患者的时间和经济负担。另一方面，此前我们缺乏高效、普适的脑转移预防手段。对于无症状脑转移的早期筛查，尚未形成统一的、成本效益最优的筛查共识，可能导致诊断延迟。

这些问题都提示，我们不仅需要更具针对性的脑转移治疗手段，改善患者的生活质量，保障患者的长期生存，更需要切实有效的预防脑转移的干预手段，从根本上降低或杜绝脑转移的发生。

杜振广教授：如今，针对ALK融合晚期NSCLC的治疗已经全面进入了靶向治疗时代，小分子TKI类药物相较化疗药物可以更好地穿透血脑屏障，达到更好的颅内抗肿瘤活性，因此，ALK-TKI是此类患者的优选治疗方案。

相比较第一代ALK-TKI克唑替尼，新一代的ALK-TKI具有更好的血脑屏障透过性，可以更好地阻遏颅内病灶的发生或进展。以洛拉替尼为例，在其全球III期CROWN研究中，经过5年随访，中位PFS仍未达到，5年PFS率达到了60%，对比一代TKI克唑替尼降低了81%的疾病进展风险，这一定程度上便归功于它优异的颅内疗效，研究中洛拉替尼组对比克唑替尼组将至颅内进展风险降低了97%，5年无颅内进展率达到了83%，在基线可测量脑转移患者中，5年ORR达到了92%，而且CR率也达到了58%，即超过半数基线有可测量脑转移病灶的患者，经过治疗颅内病灶均完全消失。

在CROWN亚洲亚组分析中，对于基线无脑转移的亚洲亚组及中国人群，洛拉替尼组的5年脑转移累积发生率为0%，即所有基线无脑转移的患者，经过治疗均未新发脑转移，这将极大改变我们对于脑转移的管理模式。在以洛拉替尼为代表的颅内疗效优异的药物的帮助下，我们对于ALK阳性NSCLC患者脑转移的管理，不仅已经由“局部治疗优先”转向“系统治疗优先”，更是从“发生脑转移后进行治疗”逐渐转变为使用高效、入脑的靶向药物，同时控制颅内和颅外病灶，追求“在脑转移发生前进行有效预防”。通过对新一代ALK-TKI的应用，降低新发脑转移的风险，起到“防患于未然”的效果。这样的管理模式也更有益于对患者生活质量的保障，通过高效的靶向治疗，我们力求让患者免于或推迟接受局部治疗，保护神经认知功能，避免脑转移带来的一系列临床症状，助力患者实现有质量的长期生存。

杜振广教授：我们的选择依据是高级别循证医学证据以及权威指南、共识，ALK-TKI的疗效、安全性表现及可及性均是我们需要考量的因素。其中，疗效方面系统疗效及颅内疗效也均需考虑在内，此外，随着用药选择逐渐丰富，后续治疗策略的布局也需要进行考虑，在选择一线治疗方案时，便需要预估其可能的耐药机制，以及后续是否有有效的药物可以接续。当然，药物的可及性同样是现实考量因素，我们在制定最终治疗方案前，需要与患者及家属充分沟通，选择可及、可负担的最佳方案。

作为新一代ALK-TKI的代表，洛拉替尼在CROWN研究中表现出色，总体意向治疗人群（ITT）的5年PFS率达到60%，亚洲人群的5年PFS率达到63%，中国人群的5年PFS率更是达到70%，长期获益突出，已经创造了转移性实体瘤单药靶向治疗的PFS新纪录，模型预测患者的最终PFS或可达到8~10年甚至更长，这将为它的临床应用提供极大的竞争力。另一方面，洛拉替尼的安全表现同样可控，研究中因治疗相关不良反应导致中止用药的事件发生率仅为5%，大多数患者即使发生不良反应，通过对症支持、剂量调整等管理策略，仍然可以顺利地接受治疗。

对于安全可控且疗效突出的药物，在一线治疗中优先使用有望带来最大化的获益。2025年世界肺癌大会（WCLC）上就报告了一项评估不同ALK-TKI治疗顺序的模型研究，结果提示，一线选择洛拉替尼的治疗模式，有望通过序贯用药最大化患者的累积PFS，总PFS最长可达到12.3年。

杜振广教授：有一例2024年4月接诊的48岁女性患者病例，该患者的诊疗经历十分曲折。最初，患者因“咳嗽气短8个月，加重2个月”就诊于外院，检测为烟曲霉菌感染，接受了伏立康唑和甲泼尼龙治疗，但迟迟未见好转，进一步检查又发现两肺间质性改变，以及纵隔、双侧肺门和双侧锁骨上的多处淋巴结，于是在7月转到我院来进一步治疗。

患者入院时一般状况非常差，ECOG PS 3分，血气分析提示患者I型呼吸衰竭。但是我们经过检查并未发现病原体、细菌、真菌等感染，反倒通过经影像学检查和病理活检，最终诊断为肺腺癌多发转移，cTXN3M1c，IVB期，基因PCR检测提示为ALK融合阳性。

患者当时情况比较差，亟需迅速缓解症状，降低肿瘤负荷，于是我们结合指南和循证医学证据选择了洛拉替尼。从7月24日患者开始使用洛拉替尼，5天后喘息气短的问题就得到了明显好转，患者的吸氧量大大降低，很快患者就可以出院，在家中自行服药接受治疗。

治疗两个多月后，经评估疗效就已经达到了部分缓解（PR），洛拉替尼的应用迅速使肿瘤缓解，并改善了患者的症状，帮助其转危为安。治疗期间也没有发生严重的不良反应，如发热、皮疹等问题都在对症支持下得到了有效管理，这让我们感到很欣慰。

现在患者仍然在规律服用洛拉替尼，我们也仍然在对患者保持密切随访，每次随访中都没观察到肿瘤的进展，更没有发现脑转移的踪迹。

这例患者的治疗过程中，洛拉替尼的强效缩瘤能力是治疗的关键，通过洛拉替尼迅速使肿瘤缓解，我们成功改善了患者的临床症状。同时，洛拉替尼的安全性很好地保障了患者的耐受，使得患者可以长期接受治疗。最后，洛拉替尼的强力颅内疗效有效预防了脑转移的发生，使得患者可以获得长期的PFS。