对话香雪生命科学钟时：从ex vivo到in vivo，实体瘤TCR-T的下一程怎么走？

国  璋：当下in vivo CAR-T其实发展非常火热，整个产业都特别关注。香雪作为TCR-T领域的领军者，我们也注意到你们更进一步，已经开展了针对实体瘤的in vivo TCR-T工作。想请教钟博，在自体的in vivo TCR-T管线开发过程中，有没有碰到一些特殊的生物学或生产工艺相关的挑战？

钟  时：这个肯定是有的。因为in vivo目前分两个主流路径——一个是脂质体LNP路径，另一个是慢病毒路径，这两方面的挑战都是相当大的。

从我个人观点来看，对于实体瘤而言，慢病毒这条递送路径可能是将来最好的一个，因为它是一个持续表达。对于实体瘤这种肿瘤，像LNP这种瞬时表达，我觉得它的疗效会比较有限。所以我们对于实体瘤，最重点关注的还是基于慢病毒的方案。

我们目前做TCR-T的ex vivo慢病毒，包括载体、慢病毒制备，都是委托蓬勃生物，蓬勃生物做了很多工程化工艺方面的优化，也为我们临床的推进做了很多工作。

但从另一方面看，ex vivo慢病毒和in vivo慢病毒虽然结构类似，但确实是两个不同的东西，监管要求是不一样的。尤其是in vivo，它对病毒本身的工艺开发要求是更高的。ex vivo病毒目前工艺非常成熟，大家都知道怎么做；但in vivo病毒，行业目前还处于一个摸索的阶段。

我这次在大会上也听了很多蓬勃生物关于in vivo病毒工艺开发案例的分享，我觉得蓬勃生物在in vivo病毒开发上，在国际上也是处于领先地位。

工艺开发这方面，可能是in vivo病毒目前遇到的最大的一个困境——怎么去做到能够满足临床试验、满足监管的要求。我们香雪本身专注于TCR-T这个领域，在病毒工艺开发上其实属于"门外汉"，将来有这方面的合作需求，我们肯定也希望能委托蓬勃生物来一起做。

02

包膜改造与专利布局

在VSV-G之外，寻找in vivo的更优解

国  璋：基于in vivo CAR-T的快速发展，蓬勃生物也快速布局了LVV和LNP两个主流工艺路径。我们也意识到in vivo开发过程中，确实有一些不同的要求。能否请钟博基于您在in vivo TCR-T开发过程中遇到的一些工艺问题，给到蓬勃一些建议？

钟  时：好的。其实in vivo除了CMC，还有另外一个非常关键的问题就是专利。

因为in vivo需要对慢病毒做一些工程化改造，这些改造除了现在主流的VSV-G之外，可能还涉及到其他病毒的包膜糖蛋白，比如Cocal等等。从行业格局看，Sana Biotechnology、Umoja Biopharma、国内的易慕峰这些头部公司其实都在围绕"VSV-G之外"做差异化布局。

我不知道蓬勃在VSV-G之外的其他包膜上是不是也会做一些工作？因为VSV-G虽然在ex vivo是目前最稳定、最公认的，但在in vivo场景下不一定是最好的——它可能在靶向性、安全性、专利空间上都有局限。如果蓬勃能在这方面做一些拓展，对整个行业都是一件好事。

另外一个方面，就是在生产制备的工艺开发稳定性、以及监管对接上，希望蓬勃在监管层面能够多做一些工作。将来我们如果能够推进到IND阶段，能够更顺畅地跟监管对接。

国  璋：谢谢钟博的建议。目前蓬勃可以提供in vivo场景下临床申报整体方案，助力客户项目推进到临床阶段。关于包膜改造，确实前面几家比较快的公司都做了一些布局，从专利角度来讲都有一些保护，蓬勃也尝试了包膜筛选以及去靶向突变体优化等方面来更好地支持客户。但是想从CDMO的角度反向请教钟博——您更期待这样的包膜改造是来自像蓬勃这样的乙方公司，还是说，你们更希望自己来做这部分IP的布局？

钟  时：从我们公司的角度来说，我们最希望的当然是自己在这方面能够有所突破，但这个还是需要时间。尤其是在开发过程中，很可能还是需要跟蓬勃一起合作。

因为布局这样一个包膜的融合基因、融合蛋白，一方面要考虑它的转染效率，另一方面更要考虑它的工艺稳不稳定。如果开发出一个转染效率很高、但不稳定、不好生产的载体，那也是不行的。所以可能需要我们和蓬勃在开发过程中保持密切合作——一方面要保证它的效率，另一方面要保证工艺稳定性，希望蓬勃能够帮我们一起去推进这方面的工作。

03

不同modality之间

不是竞争而是协同

国  璋：您在做实体瘤靶点的选择和布局时，因为实体瘤面临着很多不同modality的竞争——小分子、大分子、ADC、TCE、自体细胞、in vivo……您怎么看待in vivo TCR-T这种modality将来在临床乃至商业化阶段与其他modality之间的竞争？

钟  时：不同modality之间的竞争，其实在CAR和抗体领域同样存在，这是一个百花齐放、百家争鸣的局面。不同modality有不同的特点，并不存在某一个modality能够"一家通杀"的情况，目前是不可能的。

它们有不同的使用场景。比如TCR-T细胞治疗，它的主要优势是长期稳定的疗效和安全性——这一点对实体瘤尤其重要，因为实体瘤需要持续的免疫压力，但它也有不足，比如生产成本高、生产周期长。再比如TCR蛋白药，它的特点是生产容易、可及性好，但疗效持续时间相对较短。这两块都有各自的优势。

将来很可能是不同modality之间的联用。比如有些患者处于急性期，刚开始可以用一些起效快的方法，比如TCE，甚至自体细胞先稳定一下，再用一个长期的来巩固。

我觉得它们之间不是竞争关系，而是协同关系。

香雪本身也在探索不同的modality——TCR-T、TCR蛋白药、以及in vivo TCR-T。我觉得它们怎么共同推进TCR在实体瘤中的应用，是一个共同推进、互为补充的过程。将来很可能是在病人不同的疾病阶段，分别适用不同的modality。

04

结语

对于实体瘤而言，由于其占据全部肿瘤约90%的临床需求，而CAR-T在该领域的突破极其有限，TCR-T凭借其能够识别胞内抗原、覆盖新生抗原/CT抗原/病毒抗原/分化抗原等多种来源、肿瘤特异性更强的天然优势，被视为破局实体瘤的关键路径。而in vivo TCR-T，则是把这把钥匙真正"药物化"的下一步。

目前，在 in vivo 细胞疗法高速发展的行业浪潮下，蓬勃生物顺势打造一站式 tLVV CDMO 服务平台，平台囊括慢病毒载体工艺开发、GMP 量产、质量研究全链条服务，助力合作客户高效提速项目研发进程，携手行业伙伴深耕 in vivo 细胞疗法赛道，共同探索跨越 in vivo 产业化发展的行业“深水区”。

蓬勃生物（ProBio）致力于为生物科技公司及制药公司提供一站式CDMO服务，帮助全球客户加速新药研发进程，服务涵盖临床试验到商业化生产。蓬勃生物始终秉持“质量为先，创新驱动”的理念，与全球生物科技公司携手合作，致力于加速先进疗法的交付，以满足患者的需求。 

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