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2021年申报的2类新药相关剂型简述

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药鼎记
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1个月前
按照《药品注册管理办法》,新药申报将按照化学药、生物制品以及中药分类管理,因此这三者对应的2类新药定义也略有不同。但是总得来讲,2类新药即改良型新药。统计并分析2021年CDE收审的所有2类新药,发现无论是化学药、生物制品还是中药,2.2类的新药申报数量普遍较多。总结所有2.2类新药的定义,其共同特点是在已上市产品基础上改变了剂型、处方工艺或者给药途径,能够达到更好的临床效果。也可以看出,改变一个已经上市药物的剂型从而达到更好的临床效果是目前大多数药企的研发重点。

本文将按照给药途径,分类介绍出现在2021年申报的2类新药中的剂型。

1 口服给药


作为传统的给药途径,口服给药具有良好的患者顺应性,适用于各个人群。因此,口服给药也是新药开发中首选的一种给药方式。口服给药后,药物经胃肠道吸收入血,之后随循环系统分布到全身发挥疗效。目前可用于口服给药的剂型主要有:片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂等。其中片剂又可以分为普通片、缓释片、控释片、迟释片、包衣片、口崩片等。

1.1 缓控释制剂


缓释制剂的特点是可以缓慢但非恒速的释放药物;控释制剂的特点是可以恒速释放药物。两者均能够使血药浓度保持在治疗窗范围内,从而达到更长效的治疗效果。缓控释制剂分为骨架型和贮库型,骨架型中药物以分子、微晶或者微粒的形式均匀分散在载体材料中,贮库型中药物被包裹在高分子聚合膜内部。目前,应用缓控释技术的药品有缓释片、控释片、双释片、多释片以及缓控释胶囊。2021年CDE收审的缓控释制剂有:来那度胺缓释片、三七总皂苷缓释胶囊、普拉克索雷沙吉兰缓释胶囊、卡左双多巴控释片、氨酚氢可酮缓释片以及硫酸氢伊伐布雷定缓释片。

1.2 迟释制剂


迟释制剂的特点是在给药后不立刻释放药物,包括肠溶制剂、结肠定位制剂以及脉冲制剂。

肠溶制剂指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放,而在要求的时间内,于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或者全部释放的制剂。一般通过采用肠溶性材料进行包衣达到保护药物避免药物被胃酸分解破坏的目的。常用的包衣材料有邻苯二甲酸乙基纤维素(CAP)、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)等。2021年收审的迟释制剂有:鲁拉西酮迟释片、泊沙康唑肠溶片以及康复新肠溶胶囊。

1.3 干混悬剂


干混悬剂属于混悬剂,其既具有混悬剂的特点又增加了固体制剂稳定性好,运输方便的优点。目前可以被制备成干混悬剂的药物大多为阿莫西林、阿奇霉素以及罗红霉素等抗菌药物。于2021年收审的干混悬剂有:泊沙康唑干混悬剂和苯甲酸氨氯地平干混悬剂。

2 口腔黏膜给药


口腔黏膜具有不易损伤,修复功能强的特点,通过口腔黏膜给药可以避开肝脏及胃肠道首过效应,起效迅速可发挥局部或全身作用。目前,起局部作用的剂型多为溶液型、混悬型漱口剂以及膜剂,起全身作用的剂型多为舌下片和粘附片等。

2.1 舌下片


舌下片一般指置于舌下能够迅速溶化、药物经舌下黏膜吸收而发挥全身作用的片剂。一般舌下片中的药物和辅料都是易溶性的,并且舌下分布着丰富的毛细血管,能够使药物快速吸收入血,并随循环系统分布至全身。由于起效迅速,所以舌下片一般用于急症的治疗和缓解。2021年CDE收审的舌下片有:依达拉奉舌下片。

2.2 口溶膜


口溶膜是膜剂的一种,由药物和成膜材料组成,一般是将一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分固定在变性淀粉或明胶等材料做成的薄膜片上,其大小、形状、厚度类似于邮票,将其置于舌上,无需喝水即可在唾液中快速溶解、释放药物。2021年CDE收审的口溶膜有:他达拉非口溶膜、盐酸多奈哌齐口溶膜以及枸橼酸西地那非口溶膜。

3 呼吸道给药:


呼吸道是肺呼吸时气流所经过的通道,分为上呼吸道(鼻、咽、喉)和下呼吸道(气管、支气管和肺部器官)两部分。呼吸道给药可以用于治疗肺部疾病,如哮喘、肺部感染性疾病或者慢性阻塞性肺病。也可以通过肺泡起全身治疗作用。对于像胰岛素这一类容易在胃肠道中被分解的药物,采用呼吸道给药可以极大程度上提高药物的生物利用度。但是由于呼吸道构成复杂,因此影响呼吸道给药效果的原因也很多,比如药物容易在肺部发生沉积等。目前能够采用呼吸道给药的剂型主要有气雾剂、喷雾剂以及吸入粉雾剂三种。

3.1 气雾剂


气雾剂是将药物和抛射剂封装在具有特制阀门系统的耐压密封容器中,使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出的制剂。一般由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器以及阀门系统组成。按用途可以分为吸入气雾剂、皮肤与黏膜用气雾剂以及空间消毒与杀虫气雾剂。2021年CDE收审的气雾剂有:富马酸福莫特罗吸入气雾剂。

3.2 喷雾剂


喷雾剂是将含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中,使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状释出的制剂。相比于气雾剂,喷雾剂主要由药物与附加剂组成,不用加入抛射剂,容器用简单的塑料瓶和玻璃瓶即可。2021年CDE收审的喷雾剂有:噻托溴铵吸入粉雾剂。

3.3 吸入粉雾剂


吸入粉雾剂是将微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或者多剂量储库形式,采用特制的干粉吸入装置,由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。一般由药物、载体以及附加剂(主要是润滑剂)构成。同样,吸入粉雾剂也不需要加入抛射剂,并且药物可以囊泡形式给药,剂量准确,没有超剂量给药的风险。并且不含酒精、防腐剂不会刺激病变部位黏膜。2021年CDE收审的吸入粉雾剂有:噻托溴铵吸入粉雾剂和阿地溴铵吸入粉雾剂。

4 注射给药:


注射给药使药物直接入血,因此药效迅速,可准确局部定位给药,适用于不宜口服的药物和口服吞咽困难的病人,并且相较于其他液体制剂更耐储存。同时,随着制剂新技术的发展,出现了注射用微球、注射用微囊以及注射用脂质体等能满足更广泛的临床需求的注射给药剂型。

4.1 注射用微球


微球是使药物溶解或分散在辅料中形成的骨架微小球状实体,粒径一般在1-250um之间。微球可以掩盖药物的不良气味、提高药物的稳定性、防止药物在胃肠道内失活,甚至可以达到缓释、控释的作用。微球的制备方法包括乳化分散法、凝聚法、聚合法以及乳化超临界萃取法等。2021年CDE收审的注射用微球有:注射用利培酮微球(4W)和注射用双羟萘酸曲普瑞林微球。

4.2 注射用脂质体


脂质体是将磷脂等类脂质分散于水中形成的具有双分子层包裹水相结构的封闭小囊泡,其结构类似生物膜,故又称为人工生物膜。脂质体具有肝、脾靶向性,经特异性修饰后也可以具有特定靶向性,脂质体也具有长效性、可以增强药物疗效并且提高药物的稳定性。脂质体的制备分为被动载药法和主动载药法两类。被动载药法有:薄膜分散法、逆向蒸发法以及溶剂注入法等。主动载药法有pH梯度法、硫酸铵梯度法以及离子载体法等。2021年CDE收审的注射用脂质体有:伊立替康脂质体注射液、盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液、盐酸米托蒽醌脂质体注射液以及盐酸伊立替康脂质体注射液。

5 经皮给药


皮肤由表皮、真皮、皮下组织以及附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)组成,是药物经皮吸收的主要屏障。皮肤给药途径的药物吸收主要分为经表皮和经附属器两种途径,经表皮途径吸收的药物穿过细胞间质或角质细胞到达活性表皮并进行扩散最后被毛细管吸收。经附属器途径吸收的药物通过汗腺和皮脂腺到达真皮部 最后经毛细管吸收进入体循环。可以通过皮肤给药的制剂有软膏剂、硬膏剂、贴片以及涂剂等。

5.1 软膏剂


软膏剂指原料药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。因原料药物在基质中分散状态不同,分为溶液型软膏剂和混悬型软膏剂。溶液型软膏剂为原料药物溶解(或共熔)于基质或基质组分中制成的软膏剂;混悬型软膏剂为原料药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。2021年CDE收审的软膏剂有:HLK-6002软膏。

5.2 贴剂


贴剂是指原料药物与适宜的材料制成的供贴敷在皮肤上的,可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂。贴剂可用于完整皮肤表面,也可用于有疾患或不完整的皮肤表面。其中用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂称为透皮贴剂。贴剂一般适用于生物半衰期、对皮肤无刺激的药物,可以分为黏胶分散型、骨架型、储库型以及周边黏胶型。2021年CDE收审的贴剂有:右美托咪定透皮贴剂和HR19003贴剂。

6 眼部给药


眼部给药后药物的吸收途径主要分为角膜途径和结膜途径两种,一般脂溶性药物主要经角膜途径,发挥全身性作用的药物主要经结膜途径。眼部给药可直接作用于疾患部位,给药方便,并且可以避免肝脏首过效应,适合蛋白质和肽类给药。可以用眼部给药的剂型有:滴眼剂、眼膏剂、洗眼剂等。

6.1 滴眼剂


滴眼剂是由原料药物与适宜辅料制成的供滴人眼内的无菌液体制剂。滴眼剂可以是一种或多种药物制成的水性、油性澄明溶液、混悬液或乳剂。也可将药物以粉末、颗粒块状或片状物形式包装,另备溶剂,在临用前以溶剂溶解形成澄明的溶液或混悬液的制剂。
 
参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心.《药品注册管理办法》,2020.03.30

[2] 国家药品监督管理局2020年第四十四号文件《化学药品注册分类及申报资料要求》,2020.6.29.

[3] 国家药品监督管理局2020年第四十三号文件《生物制品注册分类及申报资料要求》,2020.6.29.

[4] 国家药品监督管理局2020年第六十八号文件《化学药品注册分类及申报资料要求》,2020.9.27.

[5] 费城,姚亲.临床应用中缓控释制剂的特点及存在的问题[J].临床合理用药杂志,2020,13(31):177-179.

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