融汇研究 | 创新突围！首创miRNA药物Obefazimod亮眼III期数据点燃IBD百亿美元市场，口服抗炎疗法迎来新选择

Obefazimod是一种经过化学优化的“首创（first-in-class）”口服小分子药物，属于喹啉类化合物，分子式为C16H10ClF3N2O，分子量为338.71。其核心设计理念是靶向并调节细胞内的RNA生物学过程，而非传统的蛋白质靶点。这种基于RNA调控的策略，使其能够影响到更为上游和基础的生命活动，从而可能产生更持久和广泛的治疗效果。

图表 2 AVX464的分子结构

ABX464最初是作为一种抗HIV候选药物进入临床研究的。其抗病毒机制极为独特，不直接作用于病毒的酶（如逆转录酶、蛋白酶），而是干扰病毒RNA的成熟过程：

• 靶向CBC蛋白功能：ABX464通过与细胞内的RNA“帽子结合复合物”（Cap Binding Complex, CBC）相互作用，稳定该复合物。

• 促进病毒RNA过度剪接：在HIV病毒的生命周期中，需要保留一部分未剪接的全长RNA作为病毒基因组，并产生部分剪接的mRNA用于合成病毒蛋白。ABX464通过稳定CBC，增强了对HIV前体mRNA的剪接效率。

• 抑制病毒复制：这种过度的、异常的剪接导致了病毒基因组所需的未剪接RNA产量显著下降，从而有效抑制了病毒的复制和颗粒组装。

这一机制的显著优点在于，它靶向的是宿主细胞的复合物（CBC）与病毒RNA的相互作用，而非病毒蛋白本身，这使得病毒极难通过突变产生耐药性，在早期研究中也未观察到耐药性的诱导。

然而，CBC并非仅参与病毒RNA的加工，更在宿主细胞（HIV的宿主细胞是人类的T细胞）的RNA代谢中扮演核心角色。同时，在研究过程中，科学家们发现了Obefazimod强大的抗炎潜力，从而揭开了其抗炎故事的序章……

在对HIV患者的临床研究中，研究人员意外发现ABX464具有显著的抗炎活性，这促使Abivax公司将其开发方向转向自身免疫性疾病。

（1）核心靶点：帽结合复合物（Cap-Binding Complex, CBC）

Obefazimod的核心靶点是帽结合复合物（CBC）。CBC是由Cbp20和Cbp80两个亚基组成的蛋白质复合物，它位于细胞中所有由RNA聚合酶II转录出的前体信使RNA（pre-mRNA）的5'端，是RNA加工、剪接和核输出等关键生命过程的“总指挥”。

（2） 独特的“变构稳定剂”作用机制

Obefazimod及其在人体内的活性代谢物ABX464-N-Glu的作用方式极为独特。冷冻电镜（Cryo-EM）结构分析揭示，Obefazimod并非像传统抑制剂那样阻断靶点功能，而是作为一种正构别构调节剂（orthosteric allosteric modulator）或 “分子胶水” 。它结合于CBC复合物中Cbp20和Cbp80亚基的界面处，通过稳定这两个亚基之间的相互作用，使整个CBC复合物的构象变得更加稳定。这种构象上的稳定增强了CBC与其关键功能伙伴ARS2蛋白的结合亲和力。ARS2对于引导后续的RNA加工至关重要。值得注意的是，即便Obefazimod分子离开结合位点，这种对CBC的“正向调节”效应依然能够维持，持续提高ARS2对CBC的亲和力，这解释了其持久的生物学效应。

（3）选择性上调关键抗炎因子miR-124

CBC功能的增强并非全局性地影响所有RNA的加工。Obefazimod的作用表现出高度的选择性。它通过增强CBC-ARS2复合物的功能，特异性地促进了某一条长链非编码RNA（LncRNA），即LINC00599-205的剪接过程，剪接后的 lncRNA 更稳定会促进生成一种具有强大抗炎功能的微小RNA——miR-124。研究证实，Obefazimod能够显著增加细胞内miR-124的表达水平，而对其他miRNA的表达没有显著影响，证明了其作用的高度特异性，且不会对细胞基因的整体剪接造成不良影响。

所以，故事至此，你会发现，Obefazimod通过结合同一个靶点CBC，实现了两种生物学效应：对抗HIV时，促进病毒RNA过度剪接（抑制复制）；在人类细胞中，则促进特定lncRNA剪接（上调miR-124抗炎）。这是一个美妙的“无心插柳柳成荫”的科学故事。一举两得，happy accident！

图表 3 Obefazimod上调miR-124的作用机制

（4）miR-124炎症的生理性“刹车”

miR-124被誉为体内炎症的天然抑制因子，其上调能够产生广泛的抗炎效果，主要通过以下方式实现：

• 抑制关键促炎细胞因子：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-17（IL-17）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。

• 抑制Th17细胞分化：miR-124通过抑制STAT3信号通路，有效阻断促炎性辅助T细胞17（Th17）的分化，从而减少IL-17等关键炎症介质的来源。

• 调节巨噬细胞极化：使其从促炎的M1型向具有抗炎和组织修复功能的M2型转化，从而帮助控制局部组织炎症。

这种通过上调内源性抗炎分子来“重编程”免疫反应的策略，与直接阻断某个细胞因子（如抗TNF-α药物）或抑制某条信号通路（如JAK抑制剂）的“阻断式”疗法有本质区别，理论上可能带来更均衡、持久的免疫调节效果。

图表 4 Obefazimod通过上调miR-124来治疗自免疾病的作用机制

两项诱导期试验汇总分析显示：

• 50mg剂量组： 安慰剂校正后的临床缓解率达16.4% (p<0.0001)，其中ABTECT-1为 19.3% (p<0.0001)，ABTECT-2为13.4% (p=0.0001)。

• 25mg剂量组： 在ABTECT-1中达到主要终点（安慰校正后21.4%），但ABTECT-2中未达主要终点（安慰剂校正后为5.1%）。虽然 25mg 剂量在 ABTECT-2 中未达到该终点的统计学显著性，但合并安慰剂调整临床应答率为 28.6%，表明这些患者在维持期试验中通过延长治疗有望达到临床缓解。

• 其他显著获益：各剂量组在内镜改善（例如ABTECT-1: 25mg组37.5%, 50mg组33.3% vs 安慰剂5.7%）和临床应答率（例如ABTECT-1: 25mg组65.6%, 50mg组61.0% vs 安慰剂28.5%）方面也显著优于安慰剂。

• 安全性良好：未发现新安全信号，耐受性佳，两个剂量组的不良事件（TEAE）发生率与安慰剂组差异不大（如 50mg 组任何 TEAE 发生率约 59%-61%，安慰剂组约 48%-53%）。严重不良事件（如严重感染、恶性肿瘤）发生率低，50mg 组严重 TEAE 发生率 1.9%-4.4%，与安慰剂组（1.9%-4.4%）相当，证实其安全性可控。因不良事件停药率低（主要为头痛）。

• 基于优秀结果，678名临床缓解患者已进入维持期研究（预计2026年Q2公布结果）。

图表 5 Obefazimod UC III期顶线数据：临床终点

图表 6 Obefazimod UC III期顶线安全性数据

凭借这一优秀的结果，股价因此暴涨 500%。

（1） Obefazimod的核心优势

1）作用机制新颖且安全

• 作为首款口服miR-124增强剂，通过调节内源性miR-124表达发挥抗炎作用，更接近生理性调控，引发免疫反应和毒性的风险可能更低。

• 可抑制IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，同时稳定巨噬细胞和修复上皮完整性，有多靶点协同效应。

• 无广泛免疫抑制风险，避免了传统免疫抑制剂（如JAK抑制剂、抗TNF药物）的严重安全隐患（如感染、血栓、恶性肿瘤、心血管事件）。

• 安全性数据干净：无新安全信号，因头痛停药的患者极少（ABTECT-1中2/318，ABTECT-2中5/318），无严重感染、恶性肿瘤或心血管事件报告。

2）口服便利性与患者依从性

为口服制剂，相比生物制剂（如抗 TNF、抗 IL-23、抗整合素）的静脉（IV）或皮下（SC）注射，更易被患者接受，利于长期维持治疗。

3）对难治患者的疗效突出

临床试验纳入 47.3% 对既往高级疗法（包括生物制剂、JAK 抑制剂）无应答的患者，其中对 JAK 抑制剂无应答的比例为同类III期研究中最高，且 8 周诱导期仍实现统计学显著的临床缓解（合并数据安慰剂调整后缓解率 16.4%）。

4）长期维持缓解效果可能优异

2b 期数据显示，1年（48周）维持缓解率达66%，显著高于现有药物（如抗TNF、JAK抑制剂的34%-51%）。

（2） Obefazimod 的潜在劣势

1）起效时间中等

8周诱导期达到临床缓解，起效速度介于 Omvoh（IL-23 拮抗剂，3 周）和Velsipity（S1P调节剂，12 周）之间，略慢于部分快速起效药物。

2）维持期数据待验证

44周维持试验数据（预计2026年Q2公布）尚未披露，疗效稳定性需进一步确认，也是能否NDA的关键，尽管IIb期数据显示2年缓解率达52.8%（114/216），但三期规模更大，仍存在药效衰减或新安全信号的风险。

3）长期安全性数据待确认

毕竟，miRNA的调控网络非常复杂，一个miRNA可能靶向数百个基因，其中可能包含功能相反的分子，这使得预测所有下游效应变得困难；同时，尽管Obefazimod显示出高度选择性，但改变像CBC这样的基础细胞机器功能，理论上仍存在未知的脱靶效应风险，需要长期数据来验证安全性。毕竟，在类风湿性关节炎（RA）的II期试验中，100mg的高剂量组因不良事件发生率较高而被终止。

4）市场竞争压力

UC市场已有14种以上FDA批准药物, 新兴靶点的药物也在不断涌现，例如靶向TL1A的药物（如Tulisokibart）和TYK2抑制剂（如TAK-279），这些药物在II期试验中显示出非常有前景的数据，未来可能进一步加剧市场竞争，Obefazimod作为新进入者，需凭借优势争夺份额。

（3） 其他主流 UC 药物的优缺点

图表 7 其他主流UC药物的优缺点

（4）总结和临床定位的思考

Obefazimod的核心差异化价值在于其新颖且安全的机制、优秀的难治人群疗效、口服便利性和潜在卓越的长期维持效果。相比之下，其他药物或在起效速度、短期疗效上有优势，但普遍存在安全风险高、给药不便或对难治患者效果有限的问题。基于现有数据，这款产品的可能的临床定位策略应聚焦于其差异化优势：

1）重要的后线治疗选择：凭借其全新的作用机制和在经治患者中的出色数据，Obefazimod将成为对现有多种机制药物失败的患者的重要选择。

2）安全性优先的治疗场景：对于那些无法耐受或不适合使用JAK抑制剂的患者，Obefazimod独特的安全性谱可能是成为主要的口服治疗备选方案。

3）长期维持治疗：如果长期安全性能够的到证明，和其持续深化的疗效能够得以大样本重复，则使其可能适合作为需要终身治疗的慢性病患者的长期维持用药。

4）挑战：虽然其安全性优势明显，但从III期诱导期16.4%的安慰剂校正临床缓解率来看，其“顶线”疗效数据可能不及某些JAK抑制剂。因此，其市场推广需重点强调“疗效与安全的最佳平衡”以及对难治性人群的价值。

Obefazimod的作用机制具有平台潜力，理论上可应用于多种炎症性疾病。

• 类克罗恩病（CD）：CD和UC同属炎症性肠病（IBD），其病理生理学有诸多重叠。因此，将ABX464拓展至CD是一个非常合乎逻辑的方向。

• 风湿性关节炎（RA）：ABX464已经进行了II期临床试验。结果显示，50mg剂量组在ACR20/50等疗效指标上观察到积极趋势，且安全性可接受。然而，100mg剂量组因安全性问题未能显示更优疗效。

• 其他炎症性疾病：基于其广谱抗炎机制，未来还可能探索其在银屑病、强直性脊柱炎等其他慢性炎症疾病中的应用。

• HIV：虽然开发重点已转移，但其在抑制HIV复制方面的独特机制，可能在未来的联合用药或功能性治愈策略中仍有一席之地。