兼顾生存获益和长期安全性，FLAURA2 OS结果深刻重塑EGFR突变晚期NSCLC一线治疗格局

FLAURA2研究是首个探索第三代EGFR-TKI联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验。研究纳入初治EGFR突变晚期NSCLC患者。入组患者按1:1比例随机分配接受奥希替尼联合化疗（4周期诱导治疗：奥希替尼[80mg QD]联合培美曲塞联合顺铂或卡铂[Q3W]；之后维持治疗：奥希替尼[80mg QD]联合培美曲塞[Q3W]），或奥希替尼单药治疗（80mg QD），直至疾病进展或达到停药标准。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），OS是关键次要终点之一^[1]。 

全球557例患者随机分配接受奥希替尼联合化疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278）。最终OS分析时，数据截至2025年6月12日，OS成熟度为57%。相比奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗明显改善OS，且具有统计学意义和临床意义（HR=0.77；p=0.02）。联合组vs单药组的中位OS为47.5 vs 37.6个月，3年OS率为63% vs 51%，4年OS率为49% vs 41%。各预设亚组的OS获益一致。

奥希替尼联合化疗组 vs 奥希替尼单药组的中位奥希替尼暴露时间为30.5 vs 21.2个月。奥希替尼联合化疗组有长时间的无化疗期，中位奥希替尼 vs 培美曲塞暴露时间为30.5 vs 8.3个月。

自初步分析以来，均未观察到新的安全性信号。联合组显示出可控的安全性和长期的耐受性，与各治疗方案的既往安全性特征一致。

联合治疗组中最常见（74%）的首次后续治疗是化疗，其中44%的患者再次接受了含铂化疗。相较之下，单药组在进展后有更高比例的患者（72%）接受含铂化疗。即便如此，联合治疗组最终仍显示出显著的OS获益。 

• 一线奥希替尼联合化疗的OS优于奥希替尼单药，是该领域III期研究中观察到的有显著获益的最长OS，达到4年。

• 联合治疗组也有很长的Chemo-free时间： 奥希替尼中位暴露时间30.5个月 vs 化疗中位暴露时间8.3个月；奥希替尼的暴露时间是化疗暴露时间的3倍。

• 两组治疗进展后最常见的首个后续治疗方案是化疗，主要为铂类双药。

• 安全性良好，不良反应可管可控。

• FLAURA2令人信服的OS结果证实，奥希替尼联合化疗已成为EGFR突变晚期 NSCLC新的一线标准治疗方案。

EGFR-TKI联合化疗近年来探索的热点领域。既往NEJ009研究显示，一代EGFR-TKI联合化疗可明显改善EGFR突变晚期NSCLC患者的ORR和PFS，但未能明显改善OS^[2]。FLAURA2是首个探索三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者疗效和安全性的大型随机对照III期研究。2023 WCLC首次公布的结果显示，奥希替尼联合化疗为EGFR突变晚期NSCLC全人群患者带来显著且具有临床意义的PFS改善，相较单药奥希替尼明显延长9个月^[3]。BICR评估两组患者的中位PFS为29.4 vs 19.9个月（HR=0.62），各预设亚组显示一致PFS获益趋势，由BICR评估中国人群的中位PFS为33.2 vs 22.0个月（HR=0.58），和全球人群的PFS获益趋势一致^[4]。2025 WCLC上公布的FLAURA2最终OS达到近4年，较单药奥希替尼延长约10个月，这一里程碑式的OS获益，正是建立在联合治疗为患者带来的卓越PFS优势之上。

脑转移是影响晚期NSCLC患者生存和生活质量的重要因素，有效控制颅内病灶是实现长生存的必要前提。临床前研究显示，奥希替尼单药具有高血脑屏障透过性，可诱导小鼠脑转移模型肿瘤的持续消退，能够实现高水平的脑暴露量，并可以在脑组织中快速且广泛地分布^[5]。奥希替尼联合化疗通过借助通透性更高的血肿瘤屏障增强两种药物的递送，并协同杀伤不同肿瘤细胞群以克服异质性，从而有望实现更卓越的颅内疗效。

FLAURA2研究临床数据证明了这一协同优势，主要体现在联合治疗的强效缩瘤、颅内疾病进展控制和预防新发脑转移病灶三个层面。①在CNS人群中，奥希替尼联合化疗相较奥希替尼提升PFS 11.1个月（24.9 vs 13.8个月），使脑转移患者整体疾病进展或死亡风险降低53%（HR=0.47）^[3]。在CNS全分析集（cFAS），联合治疗可以降低颅内疾病进展风险达42%（HR=0.58），CNS CR率可达到59%（意味着近6成患者的颅内病灶被完全清除），高于单药组的43%^[6]。此项数据得到《中国驱动基因阳性NSCLC脑转移临床诊疗指南（2025版）》的引用^[7]，指南强调CR是关键治疗指标，并指出奥希替尼联合化疗的CR率达到59%，提示了靶向+化疗一线治疗可使相当一部分患者达到CR，降低颅脑局部治疗的必要性。②在预防脑转移层面：在cFAS，联合组的新发CNS病灶发生率仅为8%，低于单药组的12%。更关键的是，在基线不伴脑转移患者中，联合方案的优势似乎更明显，联合组新发CNS病灶的发生率为4%^[6]。结果提示奥希替尼联合化疗可以有效阻止或延缓脑转移的发生，为患者提供全面的颅内保护。

FLAURA2方案为脑转移人群带来的PFS获益，其关键在于该方案能够达到“清除约6成患者的颅内病灶、控制颅内疾病进展、预防新发脑病灶”三大目标，可以为脑转移患者提供优选方案。

长期可控的安全性与耐受性，是患者实现长生存的核心保障。2024 ELCC大会上FLAURA2公布的额外2年随访结果显示，奥希替尼联合化疗组未观察到新的安全性信号，其毒性特征与各单药（奥希替尼、铂类、培美曲塞）已知的安全性特征一致。

和既往结果一致的是，联合组大多数不良事件的发生频率和严重程度在4个周期诱导期（约0-<3个月）内最高，而在随后的维持治疗期间（>3个月）则显著降低。这可能得益于FLAURA2研究巧妙的“诱导＋维持”设计，该设计在确保初期化疗强度的同时，也为患者带来了较长的无化疗期，从而助力实现了疗效与长期耐受性的平衡。

重要的是，化疗加入奥希替尼对因不良事件导致的奥希替尼停药率影响极小，停药率随时间推移持续较低。导致铂类化疗停药的最常见不良事件是血小板减少和中性粒细胞计数减少（各2%）；导致培美曲塞停药的最常见不良事件是贫血和中性粒细胞减少（各5%）^[8]。总之，卓越的疗效优势与长期可控的安全性，共同确立了奥希替尼联合铂类-培美曲塞作为EGFR突变晚期NSCLC患者一线优选方案的地位。

探索性分析显示，联合治疗组进展后的获得性耐药机制谱与FLAURA研究中奥希替尼单药耐药后基本相似，最常见的耐药机制是MET扩增（14%-16%）和EGFR C797S突变（6%-12%）^[9]。结果表明，化疗加入奥希替尼不改变耐药机制，不影响后续的治疗选择和延续性。且奥希替尼耐药后的管理治疗格局已日益清晰，无论是否有明确靶点，目前已有多种方案可供选择，包括针对MET/EGFR的靶向疗法、化疗、四药联合方案、双特异性抗体联合化疗以及抗体偶联药物（ADC）。需要说明的是，即便后线治疗选择丰富，也仍然需要给予强效一线方案。FLAURA2更新数据提示，即使在理想临床试验条件下，联合治疗进展后仍有约三分之一的患者因各种原因失去了后续治疗的机会。充分利用一线治疗窗口期给予强效治疗，不仅可以为患者带来最大程度的近期获益，更是让患者能够延续后续丰富选择、实现全程管理的前提。

总体而言，FLAURA2研究以高级别的循证依据证实，奥希替尼联合化疗通过兼顾卓越的生存获益与长期安全性，为EGFR突变晚期NSCLC全人群患者开启了前所未有的长生存时代。