在临床科研与国自然基金申请的竞争中，样本资源的独特性往往决定了研究的上限。长期以来，单细胞测序高度依赖新鲜组织，这让拥有海量临床病理档案（FFPE样本）的医生和研究者望而却步，也错失了大量珍贵的长病程、回顾性研究机会。 FFPE样本作为临床病理诊断的“金标准”，不仅保存了完整的病理结构，更蕴含着千万级的真实世界临床数据。 随着技术的突破，解锁这巨大的“生物宝藏”已成为临床高分文章的新爆发点，也是我们“备战2026国自然直播”将要重点拆解的核心策略之一。 FFPE单细胞测序技术已突破壁垒，它能够进行： 回溯性研究：利用海量存档样本，揭示疾病（如癌症、自身免疫病）的进化历程、耐药机制和复发根源。 连接宏观与微观：将传统的病理学表型（HE染色、IHC）与单细胞水平的分子特征精准关联，发现新的生物标志物。 推动精准医疗：为罕见病、回溯性队列研究提供强大数据支持，加速临床诊断模型的开发和验证。 表1 FFPE样本与新鲜、冷冻样本在临场研究中的区别 我们结合这一热点，通过6大应用场景，为您盘点FFPE单细胞测序如何突破壁垒，赋能临床研究。 对肺癌患者的同一来源的新鲜、冷冻和FFPE癌组织进行单细胞测序。 揭示了FFPE样本可以跟新鲜组织一样在单细胞水平上有效检测样本临床相关特征。FFPE样本显示了更高的细胞多样性，说明FFPE样本能够更完整地解析细胞类型和患者特征性的基因表达信息。 图1 肺癌的研究[1] 7例FFPE样本被用于分析6种不同病理亚型的转录特征，不仅构建了更全面的跨亚型细胞图谱，还在每个亚型中识别出具特征性转录谱的细胞亚群，揭示出四类恶性细胞状态（OPC-like、AC-like、MES-like、NPC-like）；这四类恶性细胞状态可进一步细分为多个表达特征不同的亚群，提示每类恶性细胞状态内部具有丰富的转录差异。 这一发现在以往利用新鲜样本的单一亚型研究中并未被提及，充分验证了FFPE样本单细胞转录组分析，在系统解析肿瘤分子多样性和补全病理亚型图谱中的独特价值。 图2 胶质瘤的研究[2] 对5位胶质母细胞瘤患者（P1-P5）严格配对的原发灶与复发灶FFPE样本开展单细胞转录组分析。 结果显示，相较于原发灶，复发灶中出现AC-like、MES-like细胞状态富集。轨迹分析揭示，OPC-like亚群处于分化起点，恶性细胞在复发过程中逐步向更具侵袭性的AC-like和MES-like状态演进。更值得关注的是，在一例复发间隔最短的患者样本中（P5），研究发现OPC-like细胞中显著上调了多个潜在的复发相关基因，提示其可能作为早期复发的驱动因子。 图3 胶质瘤的研究[2] 使用14个来自肺腺癌（LUAD）患者配对的FFPE组织样本，其中包括7个原发性LUAD样本和7个不同器官的转移灶样本（3个脑转移样本，2个肝脏转移样本和2个肾上腺转移样本）。 不同患者不同器官组织中巨噬细胞、T细胞等免疫细胞亚群的分布差异。结果显示SPP1+巨噬细胞的较低比例与肾上腺转移有关，IgG-浆细胞在脑转移灶和肝转移灶的富集程度较低，T细胞亚群在不同患者和部位中也存在器官特异性富集。证实了免疫细胞亚群在LUAD不同器官部位的分布差异以及信号通路的表达差异。 图4 多器官的研究[3] 一例患者在接受治疗后影像学检查显示肿瘤体积出现增大的假象，然而，单细胞拟时序分析却揭示恶性细胞并未演化出新的耐药分支，且拷贝数变异（CNV）最高的亚克隆消失，表明肿瘤细胞正在经历恶性特征减弱的过程。 该现象揭示了影像学与分子层面的脱节，为肿瘤假性进展提供了有力的分子证据支持。 图5 穿刺FFPE的研究[4] 对1例乳腺癌FFPE样本进行连续切片。使用三种兼容FFPE样本的技术进行测序：单细胞技术、空间转录组和空间原位。进行联合分析以绘制高分辨率的乳腺癌FFPE样本肿瘤微环境图谱。 单细胞技术所得到细胞类型映射到空间维度，确定了三个具有不同细胞簇的肿瘤空间区域位置。包括两种分子上不同类型的导管原位癌（DCIS#1和DCIS#2）和侵袭性肿瘤区域（CDH2）。联合FFPE空间转录组助力绘制高分辨率乳腺癌FFPE样本肿瘤微环境图谱。 图6 乳腺癌的研究[5] 随着技术壁垒的打破，FFPE样本正成为临床科研“弯道超车”的关键资源。11月27日14:00，备战2026国自然系列直播第二讲，将聚焦FFPE样本研究的挑战与进展，欢迎持续关注！ [1] Alexandra T, et al. Robust detection of clinically relevant features in single-cell RNA profiles of patient-matched fresh and formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) lung cancer tissue[J]. bioRxiv. 2023.04.25.538273 [2] Xu Z, Chen L, Lin X, et al. Single Nucleus Total RNA Sequencing of Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Gliomas. Small Methods. 8,10 (2024): e2301801. [3] Sun X, Teng X, Liu C, et al. A Pathologically Friendly Strategy for Determining the Organ-specific Spatial Tumor Microenvironment Topology in Lung Adenocarcinoma Through the Integration of snRandom-seq and Imaging Mass Cytometry. Advanced Science. 11, 26 (2024): e2308892. [4]Jiang W, Zhang X, Xu Z, et al. High-Throughput Single-Nucleus RNA Profiling of Minimal Puncture FFPE Samples Reveals Spatiotemporal Heterogeneity of Cancer. Advanced Science. 12,4 (2025): e2410713. [5]Amanda J, et al. High resolution mapping of the tumor microenvironment using integrated single-cell, spatial and in situ analysis[J]. Nature communications. 2023;14(1):8353. - THE END - 往期推荐 供稿：产品中心 想了解更多关于单细胞测序信息，欢迎点击“阅读原文”留下联系方式，我们将安排同事与您对接。
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