从临床试验到真实世界：CAR-T在DLBCL中的持久疗效与复杂现实

2025年12月，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一篇题为“Bridging the Gap Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Long-Term Benefit, Yet Real-World Complexity”的病例结果，该病例展示强调了tisagenlecleucel疗法的长期获益，同时也揭示了在实际临床应用中，CD19 CAR-T治疗复发/难治性 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 所面临的复杂性，包括转诊延迟、照护支持问题以及短期和长期的毒性反应。

更为重要的是，该病例研究是将11月Maziarz等人发表的关键II期JULIET研究置于实际的临床应用背景之中，基于病理结果最后以问答形式展开的讨论，强调了早期转诊的重要性、转诊医生与CAR-T治疗专家在整个CAR-T流程及后续管理中密切协作的必要性，并探讨了复发/难治性DLBCL治疗格局的不断演变。

一位61岁女性患者，有桥本甲状腺炎病史，3年前曾因IIIB期直肠癌接受放化疗、手术切除及辅助化疗。在随后的随访影像学检查中发现其胸部和腹部淋巴结肿大加重，怀疑为转移性疾病。锁骨上淋巴结的超声引导下活检显示为DLBCL，根据Hans算法判定为非生发中心B细胞样（non-GCB）亚型。荧光原位杂交未检出MYC基因重排，Ki-67指数大于90%。她被诊断为III期DLBCL，国际预后指数（IPI）评分为3分（高危-中等风险组）。

患者接受了利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案作为一线治疗，中期正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）显示淋巴结肿大几乎完全缓解。由于既往治疗引起的周围神经病变加重，长春新碱剂量被降低并最终停用。完成六个周期的R-CHOP后，结束治疗的PET/CT显示疾病进展，经再次活检确认为DLBCL。

患者随后接受了二线治疗：利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+顺铂（R-GDP）共两个周期，PET/CT显示达到完全缓解。在此期间，她曾被推荐接受CAR-T治疗，但由于缺乏照护者以及对前往CAR-T中心的犹豫，最终未进行相关会诊。两个月后，她因颈部淋巴结肿大再次就诊（复发时为II期），于是再次被转介至三级医疗中心考虑CAR-T治疗。

在社会工作者的协助下，患者制定了照护计划，并成功完成了用于CAR-T制备的外周血单核细胞采集。她接受了1个周期的抗CD79b抗体偶联药物polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗作为桥接治疗，获得部分缓解（PR）。随后接受了氟达拉滨/环磷酰胺清淋化疗，并于2021年1月输注tisagenlecleucel（CD19  CAR-T细胞）。

CAR-T治疗后第3天，患者因中性粒细胞减少伴发热以及1级细胞因子释放综合征（CRS）住院。经过5天的支持治疗和抗生素治疗，症状缓解后出院。未使用类固醇或托珠单抗。CAR-T治疗后第30天和第90天的PET/CT均显示完全缓解（见图 1）。

CAR-T治疗后一年，患者感染了新冠病毒（COVID-19），在接受nirmatrelvir/ritonavir治疗后康复。两年后，随访影像检查发现右下肺结节增大。活检发现罕见抗酸杆菌阳性。感染科检查排除了结核分枝杆菌感染，因其无症状表现，判断符合非结核分枝杆菌肺部潜伏感染的静止状态。该病灶未经治疗即自行观察并消退。

CAR-T治疗后四年，患者出现咳嗽和鼻窦充血，多次抗生素治疗效果不佳。影像学检查未见恶性肿瘤或感染迹象，仅提示慢性鼻窦炎。实验室检查显示其IgG水平进一步下降，为149 mg/dL（正常范围：552-1,631mg/dL；此前监测值维持在350-450mg/dL之间，未给予替代治疗）。患者开始接受静脉免疫球蛋白替代治疗。目前仍处于完全缓解状态，影像学无疾病证据。

图，CAR-T治疗前（左图）与接受tisagenlecleucel三线治疗的复发DLBCL患者CAR-T治疗后第30天（右图）的PET/CT扫描图像。

CAR-T是一种免疫治疗方法。患者的T细胞通过外周血分离术采集，并在体外进行基因改造，使其表达针对肿瘤抗原的CAR。Tisagenlecleucel是一种CD19 CAR-T产品。在进行预处理性的淋巴细胞清除化疗后，这种自体来源的CAR-T产品被回输到患者体内。一旦识别到特定的肿瘤表面抗原，就会触发下游的T细胞免疫反应。细胞毒性分子被释放，诱导肿瘤细胞凋亡。此外，CAR-T细胞还会释放多种细胞因子，激活免疫系统并吸引其他免疫细胞聚集到肿瘤部位，从而增强抗肿瘤活性。

这种作用机制与两种急性毒性相关：CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），需要密切监测并依照专门的管理方案进行处理。

II 期JULIET试验的5年随访分析结果支持tisagenlecleucel在一部分经过多线治疗的复发/难治性DLBCL患者中具有治愈潜力。tisagenlecleucel治疗后的持续缓解时间达5年的比例为60%。在输注tisagenlecleucel超过5年仍存活并接受随访的患者中，有80%在没有接受额外治疗的情况下保持无病状态。中位疾病特异性生存期为21个月，5年无进展生存率为28%。

此外，长期随访未发现任何新的或预期之外的晚期毒性，进一步证实了tisagenlecleucel的安全性。然而，有23%的患者发生了迟发性感染（其中6%为3至4级），39%的患者接受了免疫球蛋白替代治疗。共报告了11%的继发性恶性肿瘤，但未发生继发性T细胞恶性肿瘤。

基于上述的病例研究以CAR-T/ Tisagenlecleucel的治疗现状，文章作者提出了三个关键问题。

问题一：患者应何时被转诊接受CAR-T治疗？  

CAR-T目前已被确立为复发DLBCL在二线及以后治疗阶段的标准治疗方案（具体取决于复发的时间点）。因此，建议患者在首次出现DLBCL复发时就应尽快转诊至具备CAR-T治疗能力的中心，理想情况下是在启动二线治疗之前。原因如下：

1. 二线治疗的选择会影响CAR-T的疗效。例如，如果在采集细胞前9个月内使用过苯达莫司汀，会导致采集到的CD3+T细胞数量减少，从而降低CAR-T输注后的总体反应率和生存期。

2. CAR-T的适应症评估与自体干细胞移植（ASCT）显著不同。CAR-T适用于更广泛的人群，包括那些因年龄、合并症、身体功能状态或化疗耐药而不适合ASCT的患者。当对患者是否适合CAR-T存有疑虑时，建议尽早转诊进行评估。

3. CAR-T治疗涉及复杂的后勤安排，需要充足的时间和协调。保险审批所需时间不定，而CAR-T产品的制备周期为3至5周（视具体产品而定）。理想情况下，希望尽量缩短桥接治疗的时间。

4. 患者及其照护者需要时间做好充分准备。患者需要在CAR-T中心1小时车程内居住，并持续获得照护支持。对于社会健康决定因素不利的患者而言，其面临经济毒性的风险更高。早期引入社工介入有助于减轻部分负担。

尽管CAR-T已证实具有良好的疗效和安全性，但在广泛普及方面仍存在障碍，包括转诊延迟或缺失、医生知识空白、患者顾虑、需长途跋涉并靠近CAR-T中心接受治疗，以及经济和照护方面的压力。社区肿瘤医生与CAR-T中心之间的有效合作对于促进及时转诊和克服这些障碍至关重要。

问题二：肿瘤医生需要了解哪些关于CAR-T治疗后短期和长期的问题？

随着近期监测要求的变化（从原先的CAR-T后4周缩短为至少2周），以及美国食品药品监督管理局（FDA）在2025年取消了风险评估与缓解策略（REMS）的要求，预计将有更多患者在CAR-T治疗后更早回到当地肿瘤医生处随访。社区肿瘤医生将越来越多地识别和处理与CAR-T相关的晚期或慢性不良事件，包括但不限于血细胞减少和感染。

多达20%-30%的患者在CAR-T输注后1个月会出现持续性严重血细胞减少，而在1-2年后仍有约10%的患者存在此问题。血细胞减少会增加并发症风险，可能需要持续的输血支持和生长因子治疗（如粒细胞集落刺激因子和血小板生成素激动剂）。感染仍然是非复发死亡的首要原因。

一般建议在CAR-T治疗后3-6个月开始疫苗接种，但具体做法可能因机构而异，目前尚无明确数据指导，多参考造血干细胞移植（SCT）后的经验。正如病例所示，低丙种球蛋白血症可能在CAR-T多年后发生。在此情况下，静脉免疫球蛋白替代治疗或可减轻感染的频率和严重程度。

此外，部分患者在CAR-T治疗后3个月仅为PR，但在接下来的6个月内可能进一步加深反应。因此，并非所有未达完全缓解的患者都需要额外的淋巴瘤定向治疗。由于缺乏针对CAR-T后PR状态的最佳管理数据，当地肿瘤医生与CAR-T团队之间良好的交接和持续协作对于实现长期成功至关重要。

问题三：JULIET试验中观察到的缓解持久性在多大程度上能够证明CAR-T治疗相较于其他复发/难治性DLBCL治疗方案的风险和费用是合理的？

JULIET试验的5年分析表明，一部分获得完全缓解的患者可实现非常持久的缓解，反应者的57个月无事件生存概率为76%。对于那些几乎没有治愈选择的患者而言，这种持久性具有强大说服力，甚至可改变其生命轨迹。

CAR-T治疗确实伴随重大风险，包括CRS和神经毒性，同时前期费用高昂（在美国超过40万美元，还不包括住院费用）。虽然成本效益模型显示，考虑到其潜在治愈能力，CAR-T可以被视为合理，尤其相较于长期姑息治疗而言，但该疗法应精准用于最可能受益的患者。

在JULIET试验中，女性患者、基线国际预后指数（IPI）风险因素少于2项者，或初诊为I/II期的患者，表现出更高的无复发生存概率（缓解持续时间>70%）。文中的这位患者初诊为III期DLBCL，IPI评分为3，至今（4年后）仍保持无病状态。

随着双特异性抗体、抗体药物偶联物以及靶向药物等新型疗法的不断涌现，未来治疗决策需在缓解持久性、治疗毒性、可及性和成本之间取得平衡，以确保提供公平且有效的治疗。目前，正在进行的临床试验正将这些新药更早地纳入DLBCL的治疗路径中，但最佳的治疗顺序仍有待确定。

就目前而言，CAR-T仍然是唯一具有最长随访数据的潜在治愈性治疗手段，应被考虑用于每一位复发/难治性DLBCL患者。

参考文献：

1.Pophali PA, Kenkre VP, Hayes CA. Bridging the Gap: Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Long-Term Benefit, Yet Real-World Complexity. J Clin Oncol. 2025 Dec 10:JCO2502323.

2.Maziarz RT, Bishop MR, Tam CS, et al. Five-Year Analysis of the JULIET Trial of Tisagenlecleucel in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Nov 18:JCO2500507.

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