【文献速递】纳武利尤单抗用于CAR‑T治疗失败后的MM与NHL：一项Ⅱ期研究结果

摘要

本研究是一项单中心、开放标签 Ⅱ 期临床试验，评估程序性死亡受体 1（PD‑1）抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）用于末线嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）治疗失败后的多发性骨髓瘤（MM）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效。研究结果发表于《Blood Immunology & Cellular Therapy》杂志。

前言

在多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，CAR-T疗法虽可延长生存，但其失败后的治疗仍具挑战。临床前研究表明，阻断PD-1/PD-L1通路可能增强CAR-T功能，但帕博利珠单抗的临床结果未达预期。

纳武利尤单抗作为PD-1抑制剂，其结构特性与帕博利珠单抗不同。目前其在CAR-T失败后的应用数据有限（表1）。基于前瞻性数据的缺乏，研究人员开展了一项Ⅱ期试验，旨在评估纳武利尤单抗在CAR-T失败后的疗效并寻找持久缓解的预测因素。

表1

研究结果

患者特征

在2020年6月至2023年12月期间，共筛查了25例患者，其中20例入组研究。未入组的原因包括：不符合所有入组标准（2例）以及患者选择其他癌症治疗方案（3例）。20例入组患者的基线特征见表2，其中55%为MM患者（11例），其余为NHL患者（9例）。

表2

MM队列

在入组的11例MM患者中，7例符合IMWG标准，至少存在一种高危细胞遗传学异常。入组时，2例（18%）患者存在内脏髓外病变，另有2例伴有骨旁浆细胞瘤。1例患者（9%）在CAR-T治疗失败后，对一处肱骨旁浆细胞瘤接受了分5次、总剂量20 Gy的放疗，末次放疗在其首次纳武利尤单抗给药前21天。该患者放疗前血清IgG κ型M蛋白浓度为0.1 g/dL，放疗后升至0.3 g/dL，且随访影像学检查发现新发盆腔浆细胞瘤，开始纳武利尤单抗治疗时M蛋白浓度进一步升至0.7 g/dL。所有患者既往均接受过靶向BCMA的CAR-T治疗，具体详见表2。从CAR-T输注至首次纳武利尤单抗给药的中位间隔时间为20.5个月（范围：1.9-39.8个月）。

NHL队列

大多数患者为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（占78%，n=7），其中包括3例转化性疾病患者（滤泡性淋巴瘤[FL]2例，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤1例）。入组时44%（n=4）的患者存在结外病变。既往CAR-T治疗的详细信息总结于表2。1例患者（11%）在CAR-T治疗失败后，对一处髂骨病灶接受了分17次、总剂量42.5 Gy的放疗，末次放疗在其首次纳武利尤单抗给药前13天；但在开始纳武利尤单抗治疗时，该患者其他部位仍存在活动性病灶。从CAR-T输注至首次纳武利尤单抗给药的中位间隔时间为4.9个月（范围：1.1-16.6个月）。

疗效

在入组的患者中，有3例获得缓解：2例为MM患者，1例为DLBCL患者。所有缓解均出现在CAR-T初始有效后复发的患者中。因此，整个队列的ORR为15%（95%置信区间[CI]，3-38），其中MM患者为18%（95% CI，2-52），NHL患者为11%（95% CI，0-48）。

整个队列的中位无进展生存期（PFS）为30天（95% CI，28-48），MM患者为28天（95% CI，28至未达到[NR]），NHL患者为42天（95% CI，28-NR）。整个队列的中位总生存期（OS）为21个月（95% CI，6.5-NR），MM患者为37个月（95% CI，15-NR），NHL患者为6.5个月（95% CI，5.9-NR）。

入组患者的游泳图如图1所示。在17例未缓解患者中，所有患者均在2个治疗周期内出现疾病进展（中位时间0.9个月；范围：0.2-1.8）。相反，缓解一旦发生，起效时间很快：2例MM缓解者（MM10和MM02）的首次缓解时间分别为21天和29天，NHL缓解者（NHL03）为48天。患者MM10在开始纳武利尤单抗治疗前32个月接受了FCARH143（一种靶向BCMA的CAR-T产品）联合γ-分泌酶抑制剂的治疗，而患者MM02在开始纳武利尤单抗前21个月接受了orvacabtagene autoleucel（JCARH125，另一种靶向BCMA的CAR-T产品）。两位患者均在治疗性CAR-T剂量水平后达到了完全缓解（CR）。两位MM患者的缓解持续时间分别为18.9个月和18.3个月，最终以疾病进展（患者MM10出现新发骨旁浆细胞瘤）和开始治疗骨髓增生异常综合征（患者MM02）告终。患者NHL03在开始纳武利尤单抗前3个月因DLBCL接受了axi-cel治疗，其对纳武利尤单抗的缓解持续了1.6个月，直至后续监测影像学诊断为疾病进展。

图1

图2展示了一例具有代表性的MM病例。该患者（MM02）在接受orvacabtagene autoleucel治疗18.1个月后复发，随即开始使用纳武利尤单抗。如前所述，该患者在开始纳武利尤单抗治疗前3周完成对肱骨浆细胞瘤的放疗后，血清M蛋白从0.1 g/dL上升至0.3 g/dL。然而，在首次纳武利尤单抗给药后4周内，其血清游离轻链恢复正常，同时血清M蛋白从0.7 g/dL下降至0.3 g/dL。第2周期治疗期间的横断面影像显示，治疗前发现的肾集合管系统内一处8.6cm高代谢性髓外浆细胞瘤完全消失。患者达到了CR，但随后因出现与研究药物无关的骨髓增生异常综合征而退出试验。值得注意的是，该患者既往已接受过7线MM治疗，包括2次自体干细胞移植（ASCT）和数年的免疫调节药物治疗。

图2

安全性

95%的患者（n=19）报告了不良事件（AE），其中55%（n=11）的患者发生了≥3级AE。如表3所示，开始纳武利尤单抗治疗后未出现细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。发生率>20%的AE包括：疼痛（60%，n=12）、中性粒细胞减少（35%，n=7）、疲劳（35%，n=7）、腹泻（30%，n=6）、流感样症状（25%，n=5）及恶心（25%，n=5）。

3例患者（15%）出现了与纳武利尤单抗相关的AE，包括1例未缓解的MM患者发生2级输注反应、1例未缓解的NHL患者出现2级皮疹（口服泼尼松治疗），以及1例缓解的MM患者发生2项免疫相关AE。该缓解患者（MM10）在开始纳武利尤单抗治疗后8个月出现2级甲状腺炎（接受左甲状腺素治疗），12个月后出现1级皮疹（局部皮质类固醇治疗）。患者持续接受纳武利尤单抗治疗，直至首次给药后19.5个月发生疾病进展。截至数据截止日期，该患者仍存活。如先前所述，另1例缓解的MM患者出现了与既往骨髓瘤治疗相关的骨髓增生异常综合征。

表3

严重不良事件（SAE）发生率为25%（n=5），其中3例为细菌性脓毒症。1例患者在开始纳武利尤单抗治疗后不久因发热、咳嗽入院。CT检查显示双肺浸润性病变，支气管镜检查提示耶氏肺孢子菌感染，经规范抗感染治疗后症状缓解。研究期间发生1例死亡，患者为套细胞淋巴瘤（MCL）未缓解者。该患者在第2次纳武利尤单抗给药后不久出现影像学疾病进展，包括导致活动性便血的直肠肿块。患者就诊急诊科时被发现明显低血压，随后发生心脏骤停。鉴于患者存在活动性胃肠道出血且与其死亡有明显时间关联，其死亡原因被判定为低血容量性休克。

相关生物标志物分析

CAR-T细胞特征分析结果如图3所示。在首次纳武利尤单抗给药前，6例患者（30%）检测到CAR-T细胞，其中包括1例缓解的MM患者（图3A）。在这6例患者中，CAR-T细胞频率在开始纳武利尤单抗治疗后未出现上升（图3B）。1例未缓解的NHL患者在首次纳武利尤单抗给药后2周出现循环CAR-T细胞短暂升高，但未能持续。与此观察结果一致，CAR-T细胞的Ki-67表达在纳武利尤单抗治疗后未增加。

图3

CAR-T细胞与内源性T细胞耗竭状态的比较如图4所示。如图所示，与外源性T细胞相比，CD4+和CD8+ CAR-T细胞中表达PD-1（图4A）、TIGIT（图4B）及CD39（图4C）等抑制性受体的比例显著更高。与CAR-T细胞相反，内源性T细胞的Ki-67表达检测显示，其在纳武利尤单抗治疗后约7天达到峰值，呈现活化与增殖迹象。这种活化现象与临床缓解无关。

图4

在MM队列中，7例患者在开始纳武利尤单抗治疗前接受了标准医疗常规肿瘤活检（中位时间17天，范围：7-60天），包括6例骨髓活检（均来自非缓解者）和1例骨旁浆细胞瘤活检（来自缓解者）。所有骨髓活检均未发现显著的T细胞浸润，PD‑L1肿瘤比例评分（TPS）为1%–15%。在2例MM缓解者之一的浆细胞瘤活检中，观察到丰富的T细胞浸润，且PD-L1 TPS<5%。

在NHL队列中，5例非缓解者在开始纳武利尤单抗治疗前接受了标准医疗常规肿瘤活检（中位时间19天，范围：8-54天）。除1例活检外，其余均显示中度或丰富的T细胞浸润，PD-L1 TPS为0%-15%。

研究结论

综上，这项Ⅱ期试验显示，纳武利尤单抗在CAR-T治疗失败的MM或NHL患者中未达到主要终点。然而，在11例MM患者中，有2例对纳武利尤单抗单药治疗产生了显著且持久的缓解。需要进一步研究以更好地理解纳武利尤单抗在部分患者中能够可靠地重建并维持缓解的机制。

参考文献：

Rahul Banerjee, Sylvain Simon, Jenna M. Voutsinas, Qian Vicky Wu, Daria Gausman, Joshua Dizon, Ethan Xie, Cecilia C. S. Yeung, Minggang Lin, Ryan C. Lynch, Chaitra S. Ujjani, Brian G. Till, Mary L. Kwok, Sarah S. Lee, Rebecca Silbermann, Eva Medvedova, Peter Wilcox, Jorge Ramos, Mazyar Shadman, Jordan Gauthier, Cameron J. Turtle, Damian J. Green, Ajay K. Gopal, Stanley R. Riddell, Andrew J. Cowan; Nivolumab following CAR-T failure in multiple myeloma and non-Hodgkin lymphoma: results of a phase 2 study. Blood Immunology & Cellular Therapy 2026; 2 (1): 100022. doi: https://doi.org/10.1016/j.bict.2025.100022

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