弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗进展（局限期 & 进展期unfit患者）

新诊断的DLBCL患者通常分为局限期（Ann Arbor I期或II期，无肿块或B症状）和进展期。局限期DLBCL约占全部 DLBCL 病例的一半。

在利妥昔单抗应用之前的时代，SWOG S8736 研究证实缩短疗程化疗（CHOP ×3）联合巩固放疗优于 CHOP ×8 ，成为了该类患者的标准治疗方案。然而，长期随访显示，两组患者均存在持续复发风险。在中位随访超过 17 年时，CHOP ×8 与 CHOP ×3 联合放疗组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相近（PFS：12 年 vs. 11.1 年，p＝0.73；OS：13.0 年 vs. 13.7 年，p＝0.38）。

随后，SWOG S0014 研究显示，将利妥昔单抗加入CHOP ×3 联合放疗方案显著改善了疗效，2 年 PFS 和 4 年 OS 均达到 92%。尽管长期随访数据尚未正式发表，但在中位随访 12 年时，该研究的中位 PFS 和 OS 均尚未达到。

多项研究进一步推动了基于PET指导的“无放疗”缩短疗程化疗策略。在 LYSA/GOELAMS 研究中，334 例 I–II 期、非大肿块型 DLBCL 患者在接受 R-CHOP ×4 治疗后，若 PET 显示完全代谢缓解（CMR），则被随机分配至接受 40 Gy 巩固放疗或观察随访。结果显示，放疗组与观察组的 5 年生存结局相当（PFS：92% vs. 89%；OS：92% vs. 96%）。

FLYER 研究进一步支持在特定低风险患者中，单纯缩短疗程 R-CHOP 治疗即可获得良好疗效。该研究为一项III期、多中心、非劣效性试验，纳入 592 例 ≤60 岁、I–II 期、非大肿块型、LDH 正常且 ECOG 体能状态评分为 0–1 的患者。研究比较了 R-CHOP ×6 与 R-CHOP ×4 后联合 2 次利妥昔单抗（不进行放疗）两种方案。中位随访 5.5 年后，两组患者的 3 年 PFS 分别为 93% 和 96%，由此确立 R-CHOP ×4 作为该低风险人群的标准治疗方案。

在 S1001 研究中，158 例非大肿块型 I/II 期 DLBCL 患者在接受 3 个疗程 R-CHOP 后行 PET/CT 评估（iPET3）。iPET3 阴性的患者继续接受 1 个疗程 R-CHOP，而 iPET3 阳性的患者则接受局部放疗联合替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）放射免疫治疗。约 89% 的患者获得 iPET3 阴性，在仅接受 R-CHOP ×4 的缩短治疗方案下，其 5 年 PFS 和 5 年 OS 分别为 87% 和 89%。值得一提的是，与 FLYER 研究不同，S1001 纳入了老年患者（54% 年龄＞60 岁）及具有不良临床特征的患者（14% LDH 升高，73% smIPI 评分 ≥1）。

尽管缺乏前瞻性研究数据，MYC 重排患者可能是个例外，预后较差。一项回顾性研究显示，在局限期且伴 MYC 重排的 DLBCL 患者中，无论接受 R-CHOP 还是强化化学免疫疗法（是否联合巩固性放疗由医生酌情决定），其 2 年 PFS 和 OS 分别仅为 78% 和 86%，且生存结局与治疗强度之间未观察到明确关联。

另一项来自荷兰的回顾性登记研究纳入了 1434 例已知 MYC 重排状态的局限期 DLBCL 患者，均接受 R-CHOP（或类似）方案治疗。其中 51% 为 I 期，49% 为 II 期。I 期患者中，伴或不伴 MYC 重排者的 2 年 PFS（89% vs. 93%，p＝0.63）和 OS（均为 95%，p＝0.22）相似；而在 II 期患者中，伴 MYC 重排者的生存显著劣于无 MYC 重排者（PFS：70% vs. 89%，p＝0.001；OS：79% vs. 94%，p＜0.0001）。此外，单一MYC 重排及 MYC 与 BCL2 和/或 BCL6 的共重排均与更高的死亡和复发风险相关。研究者据此认为，MYC 重排在 I 期 DLBCL 中无明确预后意义，而在 II 期患者中则与不良生存结局显著相关。

总体而言，现有证据支持：对于绝大多数局限期 DLBCL 患者，可考虑采用缩短疗程的化学免疫疗法作为治疗选择。

对于虚弱患者，最佳治疗策略尚未形成明确共识。

ABC 型 DLBCL 的相对发生率随年龄增长而增加，这可能与免疫衰老（immunosenescence）这一已知的衰老相关现象有关。在老年人群中还可观察到 B 细胞受体多样性降低，以及体内B细胞克隆性扩增；因此，恶性 DLBCL 克隆可能是在与衰老相关的 B 细胞克隆扩增背景下发生和发展的。此外，EBV 阳性 DLBCL 在老年患者中亦较为常见，且多属于 ABC 型 DLBCL。

合并多种共病的虚弱和/或老年患者的临床管理始终具有挑战性。若患者体能状况允许，R-CHOP 或 pola-R-CHP 仍是最优治疗方案。≥60 岁患者的 3 年无失败生存率（FFS）约为 53%。对于虚弱或高龄患者，R-mini-CHOP 常被用于以治愈为目的的治疗。在 <80 岁或体能良好的患者中，R-mini-CHOP 的疗效似乎劣于足剂量 R-CHOP，但优于单纯姑息治疗。

尽管目前尚无随机研究直接比较 R-CHOP 与 R-mini-CHOP，一项来自荷兰的倾向评分匹配、基于人群的研究，纳入了中位年龄 81 岁的患者，结果显示 R-mini-CHOP 与 R-CHOP 相比，2 年 PFS 分别为 51% vs. 68%，OS 为 60% vs. 75%。此外，一些替代方案尝试以吉西他滨或依托泊苷替代多柔比星（如 R-CEPP、R-CDOP、R-GCVP），但尚未正式发表。

值得注意的是，FIL Elderly Project 的最新分析比较了姑息治疗与治愈性治疗策略，发现 ≥85 岁患者中，只要接受蒽环类药物（无论剂量强度），其结局均优于未接受蒽环类治疗者。因此，在老年患者中，必须在剂量强度与毒性风险之间谨慎权衡。该人群中预防性使用 G-CSF 对减少感染和延长骨髓抑制至关重要。对于老年患者，还应考虑在治疗前给予 泼尼松“预处理”和/或利妥昔单抗，以改善体能状态并可能降低治疗毒性。目前规模最大的分析未观察到生存获益，但证实可减少化疗延迟。

此外，在仅接受姑息治疗的患者中，利妥昔单抗的应用与 2 年 OS 提高相关（42% vs. 22%）。这些数据提示，即便是无法耐受标准足剂量治疗的虚弱或老年患者，仍可能从针对淋巴瘤的治疗中获益。

为老年和/或体弱患者选择最优治疗方案的主要困难之一，在于如何准确评估体弱状态以及如何识别耐受性较差的患者。目前虽有多种评估工具，但尚无任何一种在临床实践中得到一致应用。

大多数临床试验将 ≤65 岁定义为“年轻患者”，但现实中，65–80 岁甚至更高龄的部分患者同样可良好耐受足剂量化疗，而单纯以年龄并不能可靠预测患者对治疗的耐受性。这一问题进一步复杂化的原因在于，多数评估工具是在接受化疗的人群中验证的，而非基于免疫治疗方案。此外，尽管 DLBCL 中存在多种经验证的老年综合评估工具，但尚无统一工具用于临床试验分层，患者也未常规根据老年风险评估进行分层。再者，多数老年/体弱人群研究为单臂 II 期试验，使不同策略间的比较更加困难。

目前该人群的研究主要集中在两种策略：一是在 R-mini-CHOP 基础上联合新药，二是完全去除化疗。

值得强调的是，已有多项随机研究正在开展。SWOG1918 研究基于老年 DLBCL 患者肿瘤甲基化水平升高的观察结果，比较 R-mini-CHOP ± 口服阿扎胞苷。该研究采用 FIL EPI 工具进行体弱分层，并通过序贯综合老年评估（CGA）评估治疗对功能状态的影响。另一项随机 III 期研究（ARCHED/GLA 2022-1，NCT05820841）比较阿可替尼 + R-mini-CHOP 与 R-mini-CHOP，用于 >80 岁或 61–80 岁且不适合 R-CHOP 的患者。此外，北欧淋巴瘤协作组开展的III期POLAR BEAR 研究（NCT04332822），比较 R-mini-CHOP 与 pola-R-mini-CHP的疗效与安全性，纳入 ≥80 岁或 ≥75 岁且经简化老年评估定义为体弱的患者，主要终点为 PFS。

多项研究还在探索 CD20×CD3 双特异性抗体联合 R-mini-CHOP 的策略。EPCORE NHL-2 研究在 ASH 2025 报告了艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP 的初步结果。入组患者为 ≥75 岁，或≥65 岁且合并共病者。患者接受 6 个周期艾可瑞妥单抗-R-mini-CHOP，随后再给予 2 个周期艾可瑞妥单抗。尽管仅纳入 28 例患者，但 CRR 达 86%，估计 2 年 PFS 和 OS 分别为 76% 和 82%，85% 的患者通过 ctDNA 达到 uMRD。

GLORY II 期研究（NCT06765317）为单中心、单臂试验，采用格菲妥单抗（glofit）-pola联合iPET2 反应指导的去强化策略：若 2 个周期后 iPET2 阴性，则给予 4 个周期glofit-pola-R-mini-CHOP；若 iPET2 阳性但无疾病进展，则给予 6 个周期。

此外，多项研究正尝试在老年、体弱或不适合治疗的 DLBCL 患者中完全去除化疗。这些研究多基于双特异性抗体在复发/难治 DLBCL 中的成功经验。

II 期研究中评估固定疗程皮下注射莫妥珠单抗（最长 1 年） （NCT05207670）的疗效与安全性，12 个月随访时 CRR 为 59%，PFS 为 69%。EPCOR DLBCL-3 研究评估固定疗程艾可瑞妥单抗 1 年，结果与莫妥珠单抗单药高度相似：15 个月随访时 ORR 为 70%，CRR 为 58%，12 个月 PFS 和 OS 分别为 54% 和 65%。

双特异性抗体联合 ADC 的方案也显示出初步的良好前景。在 ASH 2025 年会上，一项探索 R-pola-glofi联合方案的临床研究（NCT05798156）公布了初步结果。该研究纳入 80 例不适合足剂量 R-CHOP 的患者，中位年龄 80 岁，约 2/3 为中高危 IPI，91% 经简化老年评估定义为体弱或不适合治疗。80% 的患者完成了全部治疗方案。15 个月随访时，1 年 PFS 和 OS 分别达 85% 和 90%。

其他无化疗策略还包括 BTK抑制剂为基础的方案。

一项 II 期研究评估了泽布替尼 + 利妥昔单抗 + 来那度胺（ZR2）联合方案的疗效与安全性，纳入 ≥75 岁患者 40 例，CRR 为 65%，2 年 PFS 和 OS 分别为 67% 和 82%。值得注意的是，PFS 和 OS 与 COO、遗传亚型、DEL 状态或 IPI 等传统预后因素无明显相关性；相反，免疫“活跃型”肿瘤微环境 与疗效相关，尤其是肿瘤中 HLA I/II 高表达 及 常规 1 型树突细胞数量和活化水平升高。

目前，一项对比 ZR2 与 R-mini-CHOP的随机研究正在进行中，纳入 ≥70 岁体弱或不适合治疗的 DLBCL 患者（NCT05179733）。此外，ACRUE II 期研究评估阿可替尼+利妥昔单抗，用于 ≥80 岁或 65–79 岁且不适合免疫化疗的患者（NCT05952024），计划给予最多 8 个周期利妥昔单抗和 28 个周期阿可替尼，主要终点为基于毒性的安全性评估