【文献速递】I+V联合方案在MZL中诱导持久临床缓解

边缘区淋巴瘤（MZL）是一种惰性B细胞淋巴瘤，约占低级别淋巴瘤的约10%，包括结外黏膜相关淋巴组织MZL（50%-70%）、脾MZL（20%）和淋巴结MZL（10%）三种亚型。局限性结外MZL通过抗生素或放疗可获持久缓解，但进展期或复发/难治性（R/R）MZL无法治愈。初治患者系统治疗方案多样，但R/R MZL尚无标准治疗，有效选择有限。

近年来，靶向MZL发病机制相关通路的的小分子抑制剂成为研究热点。MZL涉及NF-κB、B细胞受体信号异常及慢性抗原刺激，且常高表达BCL2。伊布替尼是BTK抑制剂，在R/R MZL中单药ORR为48%，CR率5%，中位PFS 15.7个月。维奈克拉是BCL2抑制剂，在一项小样本亚组研究中，3例MZL患者2例达到PR。

伊布替尼联合维奈克拉（I+V）在MCL和CLL中已显示协同疗效且耐受性良好。基于两药单药活性、机制互补及可控毒性，本研究旨在评估I+V联合方案在MZL患者中的疗效与安全性，并与伊布替尼单药历史队列进行对比。

图1

2017年6月至2019年10月，研究共连续入组15例患者。其中1例患者因PET评估显示不一致的淋巴结缓解，经独立病理复核后诊断从淋巴结MZL修订为滤泡性淋巴瘤（FL）。该患者被排除出疗效分析，但仍纳入安全性分析。

在14例可评估疗效的患者中，9例为R/R，入组时中位既往治疗线数为1线；5例为既往未经治疗的患者，均因显著合并症被认为不适合接受DNA损伤性化疗。所有患者中位年龄为67岁，12例为IV期疾病。在R/R患者中，距末次治疗的中位时间为24.4个月；3例对最近一次治疗无效。

表1

在疗效分析人群中，排除选择性治疗中断后的中位研究治疗持续时间为24.2个月。中位随访时间为66个月。1例患者因伊布替尼相关4级药物性肝炎未能达到维奈克拉的目标剂量，经单药再激发证实该不良事件与研究药物相关。

截至2024年5月31日，共有8例患者仍在研究中，包括4例仍在用药且持续缓解的患者和4例处于选择性治疗中断（ETI）状态的患者（图2）。在开始ETI的6例患者中，2例出现进展事件：1例CT监测发现无症状淋巴结进展，无需再次治疗；另1例出现无症状皮肤复发，后接受局部放疗。其他4例可评估疗效的患者中，3例因疾病进展停止治疗，其中2例随后死亡：1例因伴大细胞转化的疾病进展，另1例因异基因干细胞移植后感染并发症。1例患者因毒性（4级药物性肝炎）停止治疗。

有无PET评估的疗效反应详见表2。在第16周，主要终点无PET评估（采用标准CT评估）的CR率为29%（95% CI，8-58）。采用PET评估时，第16周的ORR为79%（95% CI，49-95），其中CR率为43%（95% CI，18-71），PR率为36%（95% CI，13-65）。3例第16周时PR的患者在第28周时转为CR。总体而言，10例患者（71%；95% CI，42-92）的最佳反应为PET评估的CR（表2）。

表2

由于既往一项伊布替尼单药持续治疗的临床试验采用 CT 在56 周内评估最佳缓解率，本研究也采用相同方式进行评估，以便与该研究进行间接比较。在56周内，本研究中CT评估的最佳CR率为57%（8/14），显著高于伊布替尼单药试验报告的5%（3/63；P<0.001）。同样，本研究56周内CT评估的最佳ORR为86%（12/14），也高于伊布替尼单药试验的48%（30/63；P=0.017）。

初始4周伊布替尼单药导入期使肿瘤负荷降低，在6例基线肿瘤负荷≥5 cm的患者中，有3例的TLS风险分级得以下调。

在14例可评估疗效的患者中，10例基线时具有可评估的外周血和骨髓疾病用于MRD检测。这些患者在4周时均仍为MRD阳性。至第16周，10例患者中有1例转为MRD阴性；至第56周，有4例转为MRD阴性。在第16周达到PET-CR的6例患者中，2例为MRD阴性。在第56周达到PET-CR的8例患者中，5例为MRD阴性。

中位随访66个月时，中位PFS尚未达到，估计5年无进展或无死亡生存率为56%（图3A）。共6例患者出现疾病进展，其中3例发生在获得初始缓解后的第一年内。分析时，中位OS尚未达到，估计5年OS率为86%（图3B）。中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，估计5年时仍无进展的缓解者比例为53%。

6例达到MRD阴性CR的患者进入ETI。该小型亚组中位年龄68岁，均接受稳定剂量的伊布替尼560 mg和维奈克拉400 mg治疗。所有患者均为IV期疾病，其中4例为结外MZL，2例为脾MZL。4例为初治患者，2例既往接受过一线治疗，距末次治疗中位时间42个月。

进入ETI的中位时间为17.4个月，ETI持续的中位时间为36个月。该组出现2例进展事件：1例在ETI后6.4个月通过监测影像发现无症状淋巴结进展；另1例在ETI后23个月出现症状性皮肤进展。6例患者的无进展生存期分别为20、47、+55、+64、+65和+83个月。

对全部15例入组患者进行了安全性分析。治疗中出现的不良事件总结于表3。最常见的不良事件为胃肠道反应，主要表现为腹泻：1级占53%，2级占27%。尽管部分患者需要减量，但无患者因腹泻停用任一药物。中性粒细胞减少症发生率为80%，其中≥3级占40%。根据方案，临床医生可酌情使用粒细胞集落刺激因子。发热性中性粒细胞减少症发生率较低（20%）。

表3

其他常见不良事件包括瘀斑（73%）、恶心（47%）、胃食管反流（47%）、疲乏（40%）、上呼吸道感染（40%）、血小板减少（40%）和皮肤/软组织感染（33%）。 

心房颤动（AF）与高血压各发生于4例患者（27%）。该房颤发生率高于既往伊布替尼单药持续治疗R/R MZL研究中8%的发生率。

8例患者（53%）出现严重不良事件，其中以感染最为多见，无4级或5级事件。

在试验治疗前56周内，15例患者中13例维持维奈克拉400 mg，1例为200 mg，1例因伊布替尼所致4级药物性肝炎停用维奈克拉。56周后，大多数患者维持维奈克拉剂量强度：13例中10例稳定使用400 mg每日，1例300 mg每日，1例200 mg每日。其余1例因持续性3级中性粒细胞减少停用维奈克拉。伊布替尼需要更频繁的剂量调整。前56周内，15例患者中10例维持伊布替尼560 mg每日，4例为420 mg每日，1例因4级药物性肝炎停用伊布替尼。56周后，13例仍在治疗的患者中，5例维持560 mg伊布替尼，7例为420 mg，另有1例因持续性2级瘙痒停药。

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