孟祥姣教授：利厄替尼一线治疗EGFR突变NSCLC中位OS达43.3个月，树立中国人群生存获益新标杆

利厄替尼在分子结构设计上区别于其他已上市的吲哚类第三代EGFR-TKI，是目前唯一采用萘胺结构的第三代EGFR抑制剂。该药物由上海药物研究所丁克教授课题组研发设计，相关论文已于2025年发表于Accounts of Chemical Research。

临床前研究显示，这种差异化的萘胺结构赋予了利厄替尼更强的亲脂性（较高的LogPw值）和更低的拓扑极性表面积，使其具备更优异的血脑屏障透过性能。此外，利厄替尼分子与EGFR蛋白激酶结构域结合时能形成更多的氢键，表现出更强的靶点结合能力和抑酶活性。IC50值越低结合力越强，而利厄替尼对EGFR L858R/T790M突变的IC50值（0.3 nM）相较传统第三代EGFR-TKI大幅降低。

ASK120067-F-III是一项随机双盲对照III期临床研究，旨在评估利厄替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变（19del或L858R）局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。共纳入337例未经系统性治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者，按1:1随机分配接受利厄替尼或吉非替尼治疗。

截至2025年2月5日，中位随访时间约为41个月。研究结果显示，利厄替尼组的中位OS达到43.3个月，较吉非替尼组的34.5个月延长了近9个月。后续治疗分析中，吉非替尼组较利厄替尼组接受靶向治疗比例更高（81.1% VS 52.4%），其中包括高比例的三代TKI挽救治疗；采用免疫治疗的比例分别为10.1% VS 8.3%。在吉非替尼组接受更高比例先进疗法后续治疗的情况下，利厄替尼一线治疗仍显示出明显的生存获益趋势，死亡风险降低了22%（HR=0.78，95% CI: 0.58-1.05），36个月OS率为57.9%，优于吉非替尼组的47.3%。

在此前发表于The Lancet Respiratory Medicine的主要研究终点结果中，利厄替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）为20.7个月，显著优于吉非替尼组的9.7个月，疾病进展或死亡风险降低了56%（HR=0.44，P<0.0001）。

得益于其优异的透脑性能，利厄替尼在基线伴有脑转移的患者亚组中展现出显著疗效。

一线研究亚组分析显示，对于基线有脑转移的患者，利厄替尼治疗显著降低了65%的疾病进展风险（中位PFS HR=0.35）。在OS方面，脑转移亚组的死亡风险降低了30%（HR=0.70）。

利厄替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与其他三代EGFR-TKI相似。值得注意的是，在肝脏安全性方面，利厄替尼组≥3级肝酶升高发生率显著低于吉非替尼组。

在长期治疗过程中，利厄替尼展现出良好的耐受性。一线研究数据显示，利厄替尼组因治疗相关不良事件（TRAE）导致的永久停药率仅为1.8%（IRC分析数据），在目前主流三代EGFR-TKI一线治疗的关键注册临床研究中处于最低水平。

在一项针对既往一代或二代EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的NSCLC患者的IIb期注册研究中，利厄替尼同样证实了其疗效。

研究数据显示，利厄替尼（160mg BID）治疗TKI耐药T790M+患者的客观缓解率（ORR）达68.8%，中位OS达28.1个月；在早期的82例剂量优化至80mg BID的患者群体中，利厄替尼二线治疗的ORR达到76.8%；对于后续共87例从160mg调整到80mg BID的患者群体，中位PFS为13.7个月，中位OS长达42.5个月。这一生存数据在同类药物二线治疗的历史数据对比中表现突出。