2026 CSCO 乳腺癌指南更新：HR+晚期乳腺癌治疗精准跃迁，卡匹色替联合方案跻身I级推荐，Dato-DXd进阶升级拓宽治疗版图

近日，2026年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌年会（CSCO BC）在北京正式发布《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026版》。在激素受体阳性（HR+）乳腺癌领域，本次指南更新聚焦内分泌耐药、CDK4/6抑制剂进展后治疗等临床难点，基于多项重磅研究结果，对晚期解救治疗推荐方案进行了较大幅度调整。其中，针对PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路异常的精准靶向药物卡匹色替由III级跃升至I级推荐，德达博妥单抗（Dato-DXd）在HER2低表达人群中也由III级调整为II级推荐，这标志着HR+晚期乳腺癌治疗正从广谱联合走向精准分型、靶向序贯的新阶段。

本次指南更新中，针对PAM通路的两款靶向药物推荐级别均有明显提升。其中，卡匹色替联合氟维司群方案由原来的III级推荐调整为I级推荐（1A类证据），是本次更新中推荐级别提升幅度较大的方案之一。

PAM通路是乳腺癌中常见的激活信号通路，其异常激活是内分泌治疗和CDK4/6抑制剂获得性耐药的重要机制之一^[1,2]。在CDK4/6抑制剂耐药机制方面，PAM通路激活可导致更多RB蛋白磷酸化，增加Cyclin D1表达水平，同时激活CDK4和CDK6蛋白表达，促进细胞周期从G1期进展到S期，使肿瘤增殖在一定程度上不受CDK4/6抑制剂控制^[3,4]。

AKT处于PAM信号通路的中心节点，通过PDK1和mTORC2的协同激活调控上游致癌信号。卡匹色替作为一种强效、选择性的泛AKT抑制剂，能够同时针对PIK3CA突变、AKT1突变及PTEN缺失等多种上游异常情况，实现对PAM信号通路的较全面抑制^[5]。这一机制使其在携带PAM通路改变的患者中展现出治疗价值。

卡匹色替的推荐升级主要基于全球III期CAPItello-291研究的结果^[6]。该研究纳入了708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展，其中69.1%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。患者按1:1随机分配至卡匹色替（400mg bid，间歇给药）联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组。

研究显示，在整体人群中，卡匹色替联合氟维司群组的中位无进展生存期为7.2个月，优于安慰剂组的3.6个月，疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60，95%CI 0.51-0.71，P<0.001）^[6]。在携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中——这类患者约占整体人群的40.8%——卡匹色替组的中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，而安慰剂组为3.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（HR=0.50，95%CI 0.38-0.65，P<0.001）^[6]。

图1. CAPItello-291研究数据

亚组分析显示，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗、是否存在肝转移，均观察到一致的PFS获益趋势^[6]。在既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，卡匹色替组同样显示出PFS优势，这为CDK4/6抑制剂经治后进展的患者提供了新的靶向治疗选择。

图2.整体人群中研究者评估的无进展生存期的亚组分析

安全性方面，卡匹色替联合氟维司群的安全性特征与预期靶点抑制相关毒性一致，常见不良事件为腹泻（72.4%）、皮疹（38.0%）和恶心（34.6%），其中≥3级不良事件以皮疹（12.1%）和腹泻（9.3%）为主^[6]。卡匹色替组严重不良事件发生率为16.1%，3级高血糖（2.3%）和黏膜炎发生率低于既往mTOR抑制剂或PI3K抑制剂的相关研究数据，这可能与其间歇给药策略优化治疗窗口有关。

2024年ESMO BC大会更新的后续治疗分析显示，在总人群和携带PAM通路改变的人群中，卡匹色替组的至第二次进展或死亡（PFS2）和首次开始后续化疗时间（TFSC）均显示出优势，提示卡匹色替联合方案可为后续治疗争取更多时间和机会^[7]。

CAPItello-291研究专门设置了中国扩展队列，其分析结果于2025年5月发表于Nature Communications^[8]。中国队列共纳入134例患者，随机分配至卡匹色替联合氟维司群组（71例）或安慰剂联合氟维司群组（63例）。结果显示，在整体中国人群中，卡匹色替组的中位PFS为6.9个月，安慰剂组为2.8个月（HR=0.51，95%CI 0.34-0.76）；在携带PAM通路改变的患者中，中位PFS分别为5.7个月和1.9个月（HR=0.41，95%CI 0.19-0.85），疾病复发或进展风险降低59%；客观缓解率方面，卡匹色替组为29.4%，显著高于安慰剂组的8.3%^[8]。在CDK4/6抑制剂经治、伴有内脏转移或化疗经治等亚组中，PFS获益保持一致；安全性特征与全球人群一致，未发现新的安全信号。

图3.中国亚组携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者PFS

CAPItello-291研究的日本亚组分析同样支持卡匹色替在亚洲人群中的有效性与安全性^[9]。该亚组共纳入78例日本患者（卡匹色替组37例，安慰剂组41例）。结果显示，在整体日本人群中，卡匹色替组的中位PFS为13.9个月，安慰剂组为7.6个月（HR=0.73，95%CI 0.40-1.28）；在携带PAM通路改变的患者中，中位PFS分别为13.9个月和9.1个月（HR=0.65，95%CI 0.29-1.39）^[9]。尽管日本亚组患者既往接受CDK4/6抑制剂治疗的比例（16.7%）低于全球人群（69.1%），但获益趋势与全球人群一致。安全性方面，日本亚组中≥3级皮疹发生率为18.9%，腹泻为10.8%，与全球人群相似，未发现新的安全信号。

图4.日本亚组携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者的PFS

CAPItello-291研究预先设定的患者报告结局分析显示，卡匹色替联合氟维司群在维持患者健康相关生活质量方面表现良好^[10]。研究采用EORTC QLQ-C30问卷评估，结果显示，卡匹色替组整体健康状况/生活质量的至恶化中位时间为24.9个月，而安慰剂组为12.0个月（HR=0.70，95%CI 0.53-0.92）^[10]。除腹泻外，其他功能领域和症状领域的至恶化时间在两组间无显著差异。患者对治疗相关副作用的主观感受方面，大多数患者报告“一点也不”或“有点”受副作用困扰，且两组间差异随时间推移逐渐缩小。这些数据表明，卡匹色替联合方案在延长PFS的同时，并未对患者生活质量造成不可接受的负面影响。

图5. EORTC QLQ-C30 全球健康状况/生活质量（GHS/QOL）明确恶化时间的KaplanMeier曲线图

基于CAPItello-291研究的积极结果以及中国扩展队列的一致性数据，2025年4月18日，国家药品监督管理局正式批准卡匹色替联合氟维司群用于治疗转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，卡匹色替是全球首个获批的AKT抑制剂，也是首个对PIK3CA、AKT1、PTEN三种基因改变均能带来获益的PAM通路靶向药物。

除卡匹色替外，“伊那利塞+哌柏西利+氟维司群”方案也由II级调整为I级推荐，主要依据INAVO120研究的最终分析。该研究的主要终点为PFS：伊那利塞组中位PFS为17.2个月，安慰剂组为7.3个月（HR=0.42），疾病进展或死亡风险降低58%。关键次要终点OS也取得显著获益，中位OS分别为34.0个月 vs 27.0个月（HR=0.67，P=0.0190），首次证实PI3Kα抑制剂在该人群中带来总生存突破。此外，中位至首次化疗时间延长至35.6个月（对照组12.6个月）^[11]。

原“AI+西达本胺”方案调整为“AI+西达本胺/恩替司他”方案。恩替司他凭借中国Ⅲ期临床试验（EOC103A3101）^[12]研究结果获批适应症并被纳入指南。

该研究显示，恩替司他联合依西美坦组经独立评审委员会评估的恩替司他组中位PFS显著长于安慰剂组（6.32 vs. 3.72个月），恩替司他降低了24%的疾病进展或死亡风险（HR 0.76）。同时，恩替司他组中位OS为38.39个月，较安慰剂组延长超过9个月，降低死亡风险17%（HR 0.83），显示出了较好的生存获益。CDK4/6i经治患者中，恩替司他组组可显著降低43%的进展风险（PFS HR 0.57），恩替司他+依西美坦的治疗安全性总体可控。基于ECOG、内脏转移、晚期疾病治疗线数、原发性内分泌耐药、既往化疗、既往使用CDK4/6抑制剂和既往氟维司群治疗的PFS亚组分析结果与整体人群结果一致，恩替司他的加入为内分泌耐药患者提供了更多表观遗传调控治疗选择。

本次指南更新在药物方案中新增了来罗西利、伏维西利、库莫西利、吡洛西利等多款国产CDK4/6抑制剂方案，主要基于CULMINATE-2、BRIGHT-2等研究及获批适应症。

其中，库莫西利联合氟维司群的III期TQB3616-III-01研究显示出较好疗效：研究者评估的中位PFS在试验组为16.6个月（95% CI，13.8个月–未达到），在安慰剂组为7.5个月（95% CI，5.3–11.0个月），HR为0.36（95% CI，0.26–0.51），分层log-rank检验P < 0.001，疾病进展或死亡风险降低64%。绝对延长达9.1个月。^[13]。另一项CULMINATE-2研究中，库莫西利联合氟维司群同样显示出生存获益，研究者评估的PFS HR为0.56（95% CI 0.40-0.78，P=0.0004）^[14]。这些国产新药的加入，为HR+/HER2-乳腺癌患者带来了更多CDK4/6抑制剂治疗选择。

在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）解救治疗领域，本次指南也进行了重要更新。Dato-DXd方案由III级调整为II级推荐，主要依据其获批适应症。同时，II级推荐中戈沙妥珠单抗的顺序调整到芦康沙妥珠单抗之后，依据为ASCENT 07研究及芦康沙妥珠单抗获批适应症。

Dato-DXd的推荐升级主要基于全球III期TROPION-Breast 01研究的主要结果^[15]。该研究纳入了732例既往接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1随机分配至Dato-DXd组（6mg/kg，每3周一次）或医生选择化疗组。

结果显示，Dato-DXd组经盲态独立评审中心评估的中位PFS为6.9个月，优于化疗组的4.9个月（HR=0.63，95%CI 0.52-0.76，P<0.0001）；客观缓解率为36.4%，高于化疗组（22.9%）；12周疾病控制率为75.3%，高于化疗组的63.8%^[15]。患者报告结局数据显示，Dato-DXd组在整体健康状况/生活质量、疼痛及躯体功能维度的至恶化时间均延迟，提示该药在延长生存的同时能够维持患者的生活质量。

2025年公布的TROPION-Breast01研究最终总生存分析显示^[16]，在中位随访22.8个月时，Dato-DXd组的中位OS为18.6个月，化疗组为18.3个月（HR=1.01，95%CI 0.83-1.22，P=0.9445），未达到统计学显著性。

但值得注意的是，后续治疗中存在ADC使用的不均衡：化疗组有24.0%的患者后续接受了ADC治疗（德曲妥珠单抗或戈沙妥珠单抗），而Dato-DXd组这一比例为12.3%^[16]。采用逆概率删失加权法校正后续ADC影响后，Dato-DXd组的中位OS为19.1个月，化疗组为17.5个月（HR=0.86，95%CI 0.70-1.06）。次要疗效终点（研究者评估的PFS、ORR、DoR、PFS2等）仍倾向于支持Dato-DXd组。总体而言，Dato-DXd在PFS、ORR及安全性方面的优势明确，为其在临床中的应用提供了有力支持。

尽管最终OS未达统计学差异，Dato-DXd在多项次要疗效终点上仍显示出一致优势。在最终分析（中位随访22.8个月）中，Dato-DXd组的中位PFS2为11.7个月，显著优于化疗组的10.4个月（HR=0.76，95% CI 0.63-0.93）^[16]。此外，至首次后续治疗或死亡时间（TFST）同样延长：中位8.2个月 vs 5.0个月（HR=0.53）^[15]。这些数据表明，Dato-DXd不仅推迟了首次进展，其后续治疗获益仍持续存在。

图6.TROPION-Breast01研究相关数据

安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件发生率为20.8%，低于化疗组（44.7%），因不良事件导致的停药比例也较低（2.5%对比2.6%）^[15]。常见不良事件为恶心（51.1%）和口腔黏膜炎/口炎（50%），多数为1-2级，可通过漱口、含冰等常规措施管理。经独立裁定委员会评估的药物相关性间质性肺病发生率为3.3%，大部分为低级别，经管理后可恢复^[15]。

2024年ESMO Asia会议上公布的中国队列数据显示，Dato-DXd在中国人群中的表现更为突出，Dato-DXd组的中位PFS达8.1个月，显著高于化疗组的4.2个月，疾病进展或死亡风险降低46%（HR=0.54，P=0.0329）^[17]。这提示中国患者可能对Dato-DXd治疗更为敏感，为中国临床诊疗决策提供参考；2025年8月，Dato-DXd获国家药品监督管理局批准用于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌治疗。

图7.BICR 评估的 PFS：中国队列

参考文献：

[1] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 等. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(07): 673-692.

[2] Andrikopoulou A, et al. The emerging role of capivasertib in breast cancer[J]. Breast, 2022, 63: 157-167.

[3] Jabbarzadeh Kaboli P, et al. Akt-targeted therapy as a promising strategy to overcome drug resistance in breast cancer[J]. Pharmacol Res, 2020, 156: 104806.

[4] Browne IM, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer[J]. Lancet Oncol, 2024, 25(4): e139-e151.

[5] Davies BR, et al. Preclinical pharmacology of AZD5363, an inhibitor of AKT[J]. Mol Cancer Ther, 2012, 11(4): 873-887.

[6] Turner NC, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2023, 388(22): 2058-2070.

[7] Rugo HS, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer: second progression-free survival and time to first subsequent chemotherapy in the CAPItello-291 trial. 2024 ESMO BC. 183MO.

[8] Hu X, et al. Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort[J]. Nat Commun, 2025, 16(1): 4324.

[9] Tokunaga E, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: analysis of the subgroup of patients from Japan in the phase 3 CAPItello-291 trial[J]. Breast Cancer, 2025, 32(1): 132-143.

[10] Oliveira M, et al. Capivasertib and fulvestrant for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (CAPItello-291): patient-reported outcomes from a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2024, 25(9): 1231-1244.

[11]Turner NC, et al.Phase III trial final overall survival (OS) analysis of first-line inavolisib (INAVO)/placebo (PBO) + palbociclib (PALBO) + fulvestrant (FULV) in patients (pts) with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–), endocrine-resistant advanced breast cancer (aBC).2025 ASCO Abstract 1003.

[12] Xu, Binghe et al. “Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.” Acta pharmaceutica Sinica. B vol. 13,5 (2023): 2250-2258. 

[13] Yin Y, et al.Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib (TQB3616) plus fulvestrant in previously treated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025 Dec 18;10(1):414.

[14] Song EW, et al. Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Trial (CULMINATE-2). 2025 ESMO. LBA25.

[15] Bardia A, et al. Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer: Primary results from TROPION-Breast01[J]. J Clin Oncol, 2025, 43(3): 285-296.

[16] Pistilli B, et al. Datopotamab deruxtecan versus chemotherapy in previously treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer: final overall survival analysis of the phase III TROPION-Breast01 study[J]. Ann Oncol, 2025. [Epub ahead of print]

[17] Wang S,et al.38MO Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohortAnnals of Oncology, 35, S1418-S1419

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