胃癌分子分型诊疗新突破：MPR率37.5%！NICE研究力证免疫化疗围手术期策略显著降期，为EBV相关胃癌患者带来治疗新希望

近期，由清华大学北京清华长庚医院肿瘤中心胃肠外科李国新教授团队牵头开展的一项特瑞普利单抗联合CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）用于局部晚期胃/食管胃结合部腺癌（GC/GEJC）围手术期治疗的II期NICE研究的队列B——局部晚期EB病毒（EBV）相关GC/GEJC（EBVaGC）患者队列的最新研究结果全文发表于国际权威期刊《自然—通讯》（Nature Communications，IF=15.7）。

该研究是首个报告特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗EBVaGC 这一独特分子亚型胃癌疗效和安全性的前瞻性临床研究。结果显示，新辅助治疗后，除1例达到3临床完全缓解（cCR）的患者拒绝手术外，其余接受手术的患者均实现100% R0切除，主要病理缓解（MPR）率为37.5%，病理完全缓解（pCR）率为25.0%，且81.3%的患者实现了淋巴结转阴（ypN0），证实了特瑞普利单抗联合化疗在该独特分子亚型中具有显著的肿瘤退缩与降期能力，且安全性可控，治疗依从性高。此外，探索性分析发现，CD8+T细胞浸润可能是预测免疫化疗疗效生物标志物，有望为精准筛选免疫联合化疗新辅助治疗的潜在获益人群提供生物学依据。

清华大学北京清华长庚医院的李国新教授为本文的通讯作者，南方医科大学南方医院的赵丽瑛教授、刘浩教授、胡彦锋教授、余江教授、黄凯华教授，中山大学肿瘤防治中心的袁庶强教授和福建医科大学附属省立医院的薛芳沁教授为本文的共同第一作者。

期刊发表原文（图片来源：期刊官网）

研究背景

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的第四大原因。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为基础的联合治疗显著改善了晚期胃癌患者的生存结局，已成为一线治疗新标准。对于局部晚期胃癌，围手术期免疫化疗治疗策略正在积极探索中。然而，胃癌具有高度生物学异质性，不同分子亚型对免疫治疗的反应差异显著。EBV是首个被发现的人类致癌病毒，与多种恶性肿瘤的发病相关。EBVaGC是一类具有独特临床病理特征的分子亚型，约占胃癌的4.4%-10%，以密集的淋巴细胞浸润和PD-L1/PD-L2位点频繁扩增为特征，提示其对ICIs可能高度敏感。然而，支持EBVaGC免疫治疗获益的临床证据尚不充分，EBV感染状态作为ICIs反应预测性生物标志物的可靠性和一致性仍无定论，且现有证据多基于晚期患者，依赖影像学评估，难以准确反映真实病理退缩情况。

为填补这一空白，研究团队开展了这项II期研究，评估围手术期特瑞普利单抗联合CapeOX方案治疗局部晚期EBVaGC的疗效与安全性，旨在为这一特殊亚型患者探索有效、安全的围手术期免疫化疗策略提供依据。

研究方法

NICE研究是一项多中心、开放标签、单臂、II期临床试验（NCT04744649），旨在评估特瑞普利单抗联合CapeOX围术期治疗局部晚期GC/EGJC的有效性和安全性。研究共分为三个队列，队列B纳入经组织学或细胞学证实的局部晚期可切除的GC/GEJC（临床分期：cT3/4aNxM0或cT2N+M0），经EBER原位杂交证实为EBV阳性，且既往未接受过任何系统抗肿瘤治疗的患者。入组患者接受4周期新辅助治疗：特瑞普利单抗（240mg，iv，d1）+ CapeOX（奥沙利铂130mg/m²，iv，d1；卡培他滨1000mg/m²，po，bid，d1-14），21天为一个周期。新辅助治疗结束4-6周后接受手术切除；术后6周内启动相同方案的辅助治疗。主要终点为MPR（定义为切除标本中存活肿瘤细胞≤10%），次要终点包括pCR、R0切除率、无事件生存（EFS）、总生存期（OS）及安全性等。采用标准病理学评估肿瘤退缩（TRG）与淋巴结降期；通过多重免疫荧光（mIF）分析治疗前后肿瘤免疫微环境（TIME）特征变化。

研究结果

自2021年5月至2023年9月，研究共入组17例患者并纳入分析。中位年龄59.4岁，男性占比94.1%。患者临床分期以cT3/4a为主（94.1%），所有患者均为淋巴结阳性（cN+，100%）。58.8%的患者PD-L1 CPS≥5，所有患者均为错配修复功能完整（pMMR）型。

17例患者均完成4周期新辅助治疗（仅2例因骨髓抑制减量），依从性达100%。新辅助治疗后，所有患者均评估为可手术切除。1例患者因达到cCR而拒绝手术，其余16例患者均接受了根治性切除。其中，9例（56.3%）行全胃切除术合并D2淋巴结清扫，7例（43.8%）行远端胃切除术合并D2淋巴结清扫。

显著缩瘤：R0切除率100%，MPR率37.5%，ypN0率81.3%

16例手术患者均实现R0切除，R0切除率达100%。MPR率为37.5%（6/16），pCR率为25.0%（4/16）（图1）。术后病理显示出显著肿瘤降期，淋巴结降期尤为突出：尽管基线cN2-3占比较高（64.7%），81.3%（13/16）的患者达到ypN0，62.5%（10/16）的患者为ypT02。值得注意的是，81.3%的患者实现T分期降期，93.8%的患者实现N分期降期，表明特瑞普利单抗联合方案具有显著的肿瘤降期与淋巴结退缩能力。此外，与非MPR患者相比，达到MPR患者的病理退缩更为显著（ypT0率：83.3% vs. 0%； ypN0率：83.3% vs. 80.0%）。

图1. 肿瘤病理退缩瀑布图

生存获益趋势显现：中位随访29.8个月，中位OS尚未达到

截至2025年1月31日，中位随访29.8个月，中位OS尚未达到，仅2例患者出现复发，1例死亡（拒绝手术者）（图2）。

图2. 治疗及随访期间的事件泳道图

生物标志物分析：基线CD8⁺ T细胞浸润是潜在的疗效预测标志物

探索性分析发现，PD-L1 CPS≥20的患者较PD-L1 CPS<20的患者表现出更高的MPR率趋势（57.1% vs. 22.2%）。同时，研究团队采用mIF评估了11例患者（MPR组5例，非MPR组6例）新辅助治疗前后配对活检标本中TIME的动态变化（图3A）。分析表明，MPR组患者基线CD8⁺ T细胞浸润显著高于非MPR组（p=0.032），尤其在肿瘤实质区（p=0.032），间质区无显著差异（p=0.126）（图3B）。非MPR组间质区M1型巨噬细胞（CD68+CD163-）浸润显著更高（p=0.03），而M2型巨噬细胞（CD68⁺CD163⁺）无显著差异（p=0.931）。动态分析发现，大多数的非MPR患者（83%）治疗后出现CD8⁺ T细胞增加及M1型巨噬细胞减少，而MPR组则呈现相反趋势。

图3. 与新辅助疗法疗效相关的肿瘤免疫微环境分析。（A）组织切片中所有生物标志物的表达水平。（B）新辅助治疗前（基线），MPR组和非MPR组的不同区域及总体CD8+T细胞的比例。（C）治疗前后的配对样本（同一患者术前和术后）中CD8+ T细胞和M1型巨噬细胞比例的变化情况。

安全性可控：3-4级TRAEs发生率为35.3%，无5级事件发生

整体耐受性良好，安全性可控。3-4级TRAEs发生率为35.3%，无5级不良事件或治疗相关死亡事件发生。68.8%的患者术后发生了并发症，未发生导致严重后果的术后并发症。

该研究表明，对于局部晚期EBVaGC，特瑞普利单抗联合CapeOX围手术期治疗显示出具有潜力的疗效和可控的安全性，同时探索性分析表明PD-L1表达和CD8⁺ T细胞浸润可能与治疗反应相关，这些发现填补了该亚型围手术期免疫治疗的证据空白。未来，仍需开展大样本随机对照研究，进一步验证该方案的长期生存获益，进一步优化生物标志物指导下的精准治疗策略。

参考文献：

Zhao L Y , Liu H , Hu Y F，et al. Neoadjuvant toripalimab plus CapeOX in locally advanced Epstein-Barr virus-associated gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase Ⅱ trial. Nat Commun.2026 Apr 23.pii: 10.1038/s41467-026-72059-7.

关于特瑞普利单抗注射液（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前12项获批适应症已全部纳入《国家医保目录（2025年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌和食管鳞癌治疗的3项适应症已在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡、阿联酋、科威特、巴基斯坦、加拿大等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。