【速递】阿斯利康/第一三共TROP2 ADCIII期临床结果显示可延长不适合免疫治疗的转移性 三阴性乳腺癌患者的总生存期

三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%，全球每年约有34.5万例新发病例。该类型更常见于年轻及绝经前女性，且在黑人和西班牙裔女性中发病率更高。转移性TNBC是最具侵袭性的乳腺癌类型之一，中位总生存期仅12–18个月，诊断后5年生存率仅约14%。TNBC的肿瘤免疫学检测指标雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及HER2均为阴性。由于缺乏这些常见受体及其高度侵袭性，TNBC治疗难度较大。对于PD-L1阳性患者，化疗联合免疫治疗可改善疗效；但约70%的患者无法从免疫治疗中获益，化疗仍是一线标准方案。

而TROP2在多种肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程。多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，是极富前景的抗癌明星靶点。

TROPION-Breast02是首个^*在免疫治疗不适用的转移性TNBC一线治疗中显示总体生存获益的研究。这一研究将为乳腺癌人群带来急需的希望。

该研究是一项全球多中心、随机开放标签 Ⅲ 期临床试验，共纳入 644 例患者，覆盖非洲、亚洲、欧洲、北美及南美多个地区。研究对象为免疫治疗不适用的局部复发性不可手术或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，包括原发或复发病例、不同无病间隔人群，甚至合并脑转移等不良预后因素的患者。试验对比了德达博妥单抗与研究者选择的化疗方案（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、卡铂或艾日布林）的疗效差异，双重主要终点为盲法独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要终点包括研究者评估 PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等。

德达博妥单抗的安全性特征与此前其他乳腺癌临床试验结果一致。TROPION-Breast02研究数据将在即将召开的医学会议上公布，并提交监管机构。

第一三共与阿斯利康正在开展其他三项Ⅲ期研究，以评估德达博妥单抗在TNBC不同分期及治疗场景下的应用。TROPION-Breast03研究旨在评估德达博妥单抗单药或联合阿斯利康抗PD-L1疗法度伐利尤单抗，相较于研究者选择的治疗方案，用于接受新辅助系统治疗后仍存在残余浸润性病灶的I-Ⅲ期TNBC患者的疗效。TROPION-Breast04研究旨在评估新辅助德达博妥单抗联合度伐利尤单抗，相较于新辅助帕博利珠单抗联合化疗，用于II-Ⅲ期TNBC患者或激素受体（HR）低表达、人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达或阴性的乳腺癌患者的疗效。TROPION-Breast05旨在评估一线达德达博妥单抗单药或联合度伐利尤单抗，相较于研究者选择的治疗方案，用于PD-L1阳性的转移性TNBC患者的疗效。

（一）分子结构：三组分协同的精准设计

该药基于第一三共 proprietary DXd-ADC 技术平台构建，由三部分共价连接组成：

靶向载体：人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体

与札幌医科大学合作开发，可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的 TROP2 抗原 —— 该抗原在 TNBC 等多种实体瘤中过表达，与肿瘤进展加速、患者生存期缩短密切相关，为药物提供 “精准导航”。

连接子：可裂解四肽链

具备 “肿瘤微环境特异性裂解” 特性，在血液循环中保持稳定，仅在肿瘤细胞内溶酶体酶作用下断裂，确保有效载荷精准释放至靶细胞内，减少对正常组织的损伤。

有效载荷：拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd

一种依喜替康衍生物，抗肿瘤活性是伊立替康的10倍以上，通过抑制拓扑异构酶 I 活性，阻止 DNA 双链断裂修复，诱导肿瘤细胞凋亡。药物抗体比率（DAR）较高，确保单分子抗体可携带多个DXd分子，增强杀伤效能。

（二）作用机制：四步递进的 “精准打击 + 旁观者效应”

靶向结合与内吞

抗 TROP2 抗体与肿瘤细胞表面 TROP2 抗原特异性结合，通过抗原介导的内吞作用被肿瘤细胞摄取，形成内体进入细胞内部。

载荷释放

内体与溶酶体融合后，四肽连接子在溶酶体酶（如组织蛋白酶 B）作用下裂解，释放活性形式的 DXd。

肿瘤细胞凋亡

DXd 与 DNA 拓扑异构酶 I 形成稳定复合物，阻断 DNA 复制过程中的链断裂修复，导致 DNA 损伤累积，最终激活细胞凋亡通路。

旁观者效应

游离的 DXd 可穿透肿瘤细胞膜，对邻近未表达 TROP2 的肿瘤细胞产生杀伤作用，有效克服肿瘤异质性带来的治疗抵抗，扩大抗肿瘤范围。

^*：首个是指目前首个TROP2 ADC 在用于不适合抗PD-1/PD-L1治疗的局部复发、不可无法手术或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的一线治疗中取得OS阳性结果

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