重症肌无力迎来CAR-T治疗新时代：潜在“first-in-class”疗法即将迈入III期临床

一家总部位于美国马里兰州的Biotech公司Cartesian Therapeutics日前宣布，旗下候选CAR-T疗法Descartes-08在治疗全身性重症肌无力（MG）的IIb期研究取得了鼓舞人心的结果，基于此，该公司将着手设计与启动III期临床试验（代号为AURORA）。

重症肌无力，是一种由自身免疫系统错误攻击神经-肌肉连接中的关键蛋白而引发的自身免疫性疾病，乙酰胆碱受体（AChR）抗体是其中最常见的致病性抗体。正常情况下，神经递质-乙酰胆碱会在神经冲动到达时，与肌纤维表面受体结合以促使肌肉收缩，但由于自身抗体的攻击，患者肌肉信号接收会受到阻碍。临床上，患者全身骨骼肌均可受累，通常会感到肌肉无力和疲劳，严重者甚至可能出现吞咽、呼吸困难。

由于发病率相对而言较低，重症肌无力被归为罕见病。不过，根据流行病学数据，全球病患不在少数，共有约70万至100万患者，美国、欧洲有超过12万例患者，而亚太地区患者规模更为庞大，仅中国就有约17万全身型重症肌无力患者。

重症肌无力疾病介绍

（来源：Cartesian Therapeutics官网）

虽为罕见病，重症肌无力临床治疗方案并不少，主要包括胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇、免疫抑制剂、血浆置换或免疫球蛋白疗法等。不过，他们往往各有缺陷，不能很好地满足患者需求。比如，对症疗法胆碱酯酶抑制剂，改善效果及持续时间有限，且对病情严重的患者无效；糖皮质激素与口服免疫抑制剂能够控制病情，但伴随多种不良反应；血浆置换或免疫球蛋白疗法等可以快速起效，但维持时间较短，且存在安全性、可及性等问题。

显而易见，以上疗法能给患者带来的获益比较有限。随着业界对MG致病机理的深入挖掘，靶向新生儿Fc受体（FcRn）、补体通路和B细胞等更加精准的生物制剂走向临床，包括UCB的Zilucoplan、阿斯利康的依库珠单抗和瑞利珠单抗等C5补体抑制剂，以及Argenx/再鼎的艾加莫德（efgartigimod）和UCB的rozanolixizumab等FcRn单抗均已获得FDA批准上市，扩充了重症肌无力治疗“武器库”，也使得患者获益更加显著。

科学无止境，在更加精确的生理机制指导以及新技术衍变突飞猛进下，CAR-T细胞疗法逐渐崭露头角，它可以精准、全面、深度清除B细胞，重建患者体内的免疫稳态，有望在一次治疗后达到一劳永逸的效果，开启重症肌无力治疗的新时代。

在国内，华中科技大学同济医院王伟教授团队就已经使用靶向成熟B细胞抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，成功治愈了复发性重症肌无力患者谢女士（化名），这项治疗结束后她恢复了健康并自然怀孕，产下健康的男孩。王教授指出，CAR-T细胞治疗为难治性自身免疫性疾病提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。

Descartes-08为患者带来不同的治疗体验

（来源：Cartesian Therapeutics官网）

Cartesian推出的Descartes-08是一款基于mRNA的潜在“first-in-class”自体CAR-T疗法，靶向BCMA。与基于DNA的传统CAR-T疗法相比，Descartes-08无需预处理化疗，有着可预测和可控制的药代动力学特征，能够实现门诊给药，同时也不使用整合载体，减少了治疗相关毒性。

Descartes-08产品介绍

（来源：Cartesian Therapeutics官网）

本次更新的IIb期临床研究显示，Descartes-08展露出革命性的治疗前景。共有36例症状严重且经过大量治疗的重症肌无力患者按照1：1随机分配至Descartes-08治疗组和安慰剂组，主要疗效终点为重症肌无力复合量表（MGC）减少5分或以上的患者比例，次要终点则包括患者日常生活活动能力量表（MG⁃ADL）、定量重症肌无力（QMG）和MG生活质量修订量表（MG-QoL-15R）等评分。

截至2024年10月31日，在主要疗效数据集中（n=12），第4个月患者平均MG-ADL评分减少了5.5分（±1.1），此前未接受过生物制剂治疗的患者（n=7）降幅更大，达到了 6.6分（±1.5）。

随着时间线的拉长，Descartes-08反应强度继续加深，在第6个月，33%患者（4/12）达到了最低症状表达（MG-ADL评分为0或1），无生物制剂治疗史患者这一比例达到了57%（4/7）。而到了第12个月，仍有80%可评估患者（4/5）维持了有临床意义的反应（MG-ADL评分减少≥2分），展现了反应的长期持久性。

安全性方面，Descartes-08经治患者耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），治疗过程中也未增加感染风险，支持其在门诊环境下的便捷使用。

基于IIb期临床试验的积极结果，Cartesian计划于2025年上半年启动III期AURORA试验，这将是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，预计招募约100例患者。试验设计中，患者将在无需预处理化疗的情况下接受六周的门诊输注治疗，主要终点为治疗第4个月时MG-ADL评分改善≥3分的患者比例，同时评估其他MG严重程度指标和安全性。

总体而言，Descartes-08的成功有望为MG患者提供了治疗新选择，甚至重新定义这一罕见疾病的治疗标准。一方面，Descartes-08不依赖传统免疫抑制或化疗手段，不仅减少副作用，也让轻中度患者能够早期获益；另一方面，其安全性和疗效的持久性使得治疗频次大幅降低，同时显著缓解医疗资源和患者经济负担。

Cartesian首席执行官Carsten Brunn博士表示：“Descartes-08展现了深远和持久的疗效，我们对其作为一种更安全、更便捷的治疗方案充满信心。我们期待通过即将启动的III期试验，为MG患者带来生活的重大改善。”

美国国立神经疾病与中风研究所小型企业项目资助主任Emily Caporello针对该产品，曾表示：“将CAR-T这样一种突破性的疗法重新定位，用于治疗神经类疾病，尤其是在治疗选择有限或几乎没有的情况下，展现了免疫疗法的多功能性。”

更低的价格、更多的患者，被视为CAR-T产业破局的关键，而自身免疫性疾病以及实体瘤等治疗领域的拓展是重要的开发方向。相信在技术端、生产端的持续突破下，CAR-T产品将在克服自体疗法高度个性化、制备周期长且成本高昂等诸多痛点的同时，实现更高的临床安全性和更优的临床治疗效果，从而提高患者可及性，打开更多的市场。

参考资料：

1.Cartesian tees up Phase 3 mRNA CAR-T study in myasthenia gravis

2.Cartesian Therapeutics Announces Positive Updated Results from Phase 2b Trial of Descartes-08 in Participants with Myasthenia Gravis and Outlines Design of Planned Phase 3 Trial - Cartesian Therapeutics, Inc

3.The growing burden of generalized myasthenia gravis: a population-based retrospective cohort study in Taiwan, 2023.

4.中新健康｜专家用CAR-T疗法助重症肌无力患者恢复健康-中新网