【4413】罗锋教授：重塑NSCLC治疗格局，TROP2 ADC的全景突破与精准未来

一线奥希替尼治疗失败后的临床困境，主要在于耐药机制的高度未知性。研究数据表明，约有70%的患者在疾病进展后无法找到可识别的耐药机制，主要源于肿瘤异质性以及当前诊断检测的敏感性和广度有限。这种不确定性限制了后续的治疗选择；此外仅有约32%的组织活检和13%的液体活检结果能为二线治疗提供明确指导，凸显了二线及后线治疗巨大未被满足的治疗需求^[1-4]。因此，一线奥希替尼耐药后，仍然需要开发强效或强强联合的治疗方案。

针对EGFR-TKI和含铂化疗治疗进展的患者，TROP2 ADC药物研发推进迅速，全球已有2款药物获批上市，分别是芦康沙妥珠单抗（SKB264）和德达博妥单抗（Dato-DXd）。2025年3月10日，芦康沙妥珠单抗获国家药品监督管理局批准，用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者。2025年6月德达博妥单抗获得FDA加速批准用于治疗既往接受过EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。TROP2 ADC为EGFR-TKI经治患者带来了可替代化疗的高效低毒新型单药疗法，引领经治EGFR突变晚期NSCLC患者迈入ADC治疗的新时代。

ORCHARD研究探索了Dato-DXd联合奥希替尼用于一线奥希替尼进展后患者的潜力。2025 ELCC大会上首次公布的结果显示，奥希替尼联合6mg/kg Dato-DXd展现疗效优异，中位随访13.8个月时，中位PFS达11.7个月；ORR为 36%，中位DoR为20.5个月。结果表明，患者对Dato-DXd联合奥希替尼方案显示出快速的应答、持续的缓解，并显示出较长期的获益^[5]。联合方案展现的协同增效作用，可能源自于多重潜在作用机制：

• EGFR-TKI尤其是奥希替尼会诱导EGFR突变NSCLC中药物耐受持久细胞（DTPs）表面TROP2的表达上调。这些DTP细胞被认为与疾病复发密切相关，并构成了EGFR-TKI治疗后微小残留病灶（MRD）的主要来源。研究显示，无论是在患者来源的肿瘤样本中，还是在EGFR突变NSCLC细胞系以及来源异种移植瘤（PDX）模型中，EGFR-TKI经治后存活的DTP细胞均表现出明显TROP2表达的富集上调，TROP2表达的上调为精准治疗提供潜在治疗靶点^[6]。这种潜在机制为奥希替尼联合Dato-DXd提供了基础理论。

• 两种药物均在CNS转移患者中显示出优异的颅内疗效。AURA扩展和AURA2汇总分析显示，T790M阳性晚期NSCLC伴有可测量CNS转移患者的CNS ORR达到54%，CNS DCR达92%[7]。FLAURA研究中，cEFR集中，奥希替尼组vs标准EGFR TKI组的CNS ORR分别为91% vs 68%，CNS CR 率分别为23% vs 0%[8]。II期TROPION-Lung05研究既往颅内疗效数据显示，Dato-DXd在重度经治（≥4线既往治疗占比45%）伴脑转移的患者中仍显示优异的颅内疗效。在有可测量靶病灶的18例患者中，CNS ORR为22%，CNS DCR为72%[9]。而在今年WCLC大会上，III期TROPION-Lung01更新数据再次证实Dato-DXd卓越的颅内活性，且首次提供了Dato-DXd对比多西他赛的颅内疗效。在未经治疗且存在可测量病灶的患者亚组中，Dato-DXd展现优势：确认的CNS ORR达38%，其中1例完全缓解，而多西他赛组为0% [10]。

Dato-DXd与奥希替尼的联合被认为是一种有前景的治疗方案，已在关键ORCHARD研究中展现治疗获益。正在进行的III期TROPION-Lung15研究，则有望为该联合方案成为奥希替尼经治进展后的新标准提供III期研究证据。

基于Dato-DXd在后线治疗的优异疗效，目前已有多项研究正在探索Dato-DXd联合疗法在一线治疗中的疗效。截至目前多项I期或II临床研究已初步显示出令人鼓舞的结果，尤其是Dato-DXd联合免疫±化疗有望突破目前免疫治疗瓶颈，进一步提高一线Non-AGA NSCLC患者的治疗效果。

TROPION-Lung02是一项全球性、开放性、6队列、Ib期临床研究，是首个评估Dato-DXd +帕博利珠单抗±化疗，用于无可靶向基因组改变（non-AGA）晚期NSCLC的安全性和有效性的大规模研究。最终分析结果显示，两药、三药确认的ORR达54.8%、55.6%，DCR达88.1%、88.9%，且在不同PD-L1表达水平患者中显示一致优异的疗效^[11]。II期研究已显示优异疗效，但还需要III期临床研究的进一步验证。TROPION-Lung02研究相较目前的标准治疗方案疗效有一定的提升，但还有进一步提升的空间。

Dato-DXd在未经筛选的后线治疗全人群中的疗效有提升空间，TROP2 NMR阳性有望成为Dato-DXd的预测性疗效生物标志物，并有望成为打开ADC精准治疗密匙的关键。

在III期TROPION-Lung01研究探索性分析中^[12]，TROP2 NMR能够清晰地区分获益人群：在TROP2 NMR阳性患者中，Dato-DXd相较多西他赛展现出优势，ORR （32.7% vs 10.3%）和PFS（6.9个月 vs 4.1个月；HR=0.57）均更优。相较之下，在TROP2 NMR阴性患者中，Dato-DXd的疗效与多西他赛几乎无差异（HR=1.16），提示TROP2 NMR较强的疗效预测价值。此外，在TROPION-PanTumor02研究中国NSCLC人群独立队列中，研究者也观察到一致的预测效果^[13]。相较TROP2 NMR阴性患者，TROP2 NMR阳性中国患者接受Dato-DXd治疗后，观察到更高的ORR（55.0% vs 27.8%）和更长的中位PFS（9.6个月 vs 5.7个月）。

TROP2 NMR不仅在后线治疗中展现出预测性潜力，在一线联合治疗领域也展现预测价值，为筛选最优获益人群提供了关键线索。在今年ASCO大会上，TROPION-Lung02研究首次公布一线Dato-DXd联合免疫±化疗方案中基于TROP2 NMR指导的疗效和生存结果。在生物标志物可评估总人群中，TROP2 NMR阳性患者的中位PFS优于阴性患者，达到12.0个月，而阴性患者仅为8.1个月（HR=0.62）。在两药联合方案中，NMR阳性患者的中位PFS高达21.3个月，几乎是阴性患者（10.9个月）的两倍（HR=0.50）；OS获益更大，OS HR=0.35。在三药联合方案中，NMR阳性患者的中位PFS为8.2个月，阴性患者中位PFS为5.5个月（HR=0.67）；NMR阳性患者的中位OS长达26.9个月，较阴性患者（13.3个月）翻倍，OS绝对值延长超过1年（HR=0.71）^[11]。

以上探索性结果一致表明，无论是在两药还是三药联合方案中，TROP2 NMR阳性均预示着更优的PFS和OS，为未来III期研究的设计提供了重要依据，也让我们首次预见，一线Dato-DXd联合免疫治疗未来有望为TROP2 NMR阳性的Non-AGA NSCLC患者群体带来更长生存获益。

尽管TROP2 NMR阳性出非常积极预测疗效信号，但仍然需要前瞻性研究的确证，以助力筛选精准获益人群。III期AVANZAR研究是一项III期、随机、开放标签、国际多中心研究，旨在评估Dato-DXd+度伐利尤单抗+化疗组或帕博利珠单抗联合化疗治疗non-AGA的鳞状或非鳞状局部晚期/转移性NSCLC患者的疗效。研究计划纳入1000例初治、non-AGA的鳞状或非鳞状局部晚期/转移性NSCLC患者，并按1:1随机分配接受Dato-DXd+度伐利尤单抗+化疗或帕博利珠单抗联合化疗。主要终点为BICR评估TROP2 NMR阳性患者的PFS和OS。期待AVANZAR研究为TROP2 NMR阳性作为预测性疗效生物标志物提供前瞻性证据，积极结果或将进一步改变Non-AGA NSCLC患者的当前治疗现状。

基于在晚期疾病中取得的突破性成果，Dato-DXd正迅速向早期、可治愈阶段治疗领域拓展，旨在为患者带来更大的治愈希望。全球首个探索ADC用于可切除NSCLC新辅助治疗的II期平台研究NeoCOAST-2，评估了度伐利尤单抗分别联合Dato-Dxd（TROP2 ADC）等多种新型抗肿瘤药物与化疗用于可手术NSCLC患者新辅助治疗，随后采用对应联合治疗方案或度伐利尤单抗单药用于患者术后辅助治疗的疗效与安全性。该研究队列4的新型方案即为Dato-DXd。结果显示，在围术期NSCLC中，新型联合方案展现有前景的疗效，与历史数据相比，pCR和/或mPR率在数值上更高。其中Dato-DXd +度伐利尤单抗+化疗的pCR率为34.1%，mPR率为65.9%。安全性结果显示，所有治疗组均显示出可管理的安全性特征，且手术率与当前已获批的方案相当^[14]。NeoCOAST-2是首个证实TROP2 ADC用于可切除NSCLC患者新辅助治疗，并显示出令人鼓舞疗效和安全性的全球性II期研究，Dato-DXd队列数据将为TROP2 ADC进入早期肺癌治愈领域开辟全新的探索方向。

以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC已在NSCLC治疗领域取得重要突破：后线治疗中，Dato-DXd已成为EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败后EGFR突变NSCLC患者的新选择，填补了治疗空白。在一线治疗中，借力TROP2 NMR生物标志物的指导，Dato-DXd联合免疫有望开创Non-AGA NSCLC精准治疗的新范式，以实现患者获益最大化。从备受期待的TROPION-Lung15、AVANZAR等关键III期研究，到向围术期更早治疗阶段的积极探索，随着未来TROPION-Lung15、AVANZAR等关键III期研究结果的公布，以及向围术期等更早期阶段的探索，TROP2 ADC正坚实地迈向NSCLC的全病程管理，有望奠定基石地位，引领肺癌治疗进入更长生存新时代。