李太原教授：精准分型驱动高效治疗，pCR率82%，中国创新双免NeoShot研究再攀高峰

李太原教授：回顾免疫治疗在结直肠癌新辅助治疗领域的发展，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一项研究具有重要意义。尽管当时样本量仅有12例，但dMMR肠癌患者接受PD-1抑制剂dostarlimab新辅助治疗后缓解率达到100%，这一结果在当时引起了全球肿瘤学界的广泛关注。这让我们认识到，MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定/错配修复缺陷）与MSS/pMMR（微卫星稳定//错配修复功能正常）型肠癌在分子特性、临床治疗方案及最终结局上是完全不同的。

临床研究结果显示，MSI-H型肠癌患者无法从5-FU类药物中获益。如果对这部分患者进行传统的新辅助化疗，有效率可能仅在35%～40%左右，甚至无效。因此，基于大量的单中心及多中心研究证据，MSI-H和MSS被认为是具有不同生物学特性的两种疾病状态。

目前，无论是NCCN指南还是国内CSCO结直肠癌诊疗指南，都指出肠癌治疗前应了解MSI状态。如果未进行检测，对于MSI-H且有指征的患者而言，可能意味着治疗的不规范，甚至是不合理。随着患者及家属对疾病认知水平的提高，如果因未检测而导致治疗选择偏差，不仅患者利益受损，医生也会感到愧疚。因此，在肠癌围术期系统地了解和检测MSI状态是非常有必要的。

李太原教授：这一数据的临床意义是重大的。从数据层面看，既往临床经验告诉我们，dMMR肠癌对传统新辅助化疗不敏感，pCR率往往仅为个位数；即便是后来探索的单药PD-1抗体治疗，pCR率通常也有较大提升空间。而III期NeoShot研究采用信迪利单抗联合伊匹木单抗N01的双免方案，将MSI-H/dMMR局部进展期结肠癌患者的pCR率从历史对照的30%～40%提高到了82%，几乎翻了一倍。相关研究表明，双免治疗的疗效总体优于单免治疗，尽管在部分亚组分析中存在差异（双免优于单免或疗效相当），但整体趋势显示双免方案能带来更深度的缓解。对于外科医生而言，这一成就非常了不起，它意味着通过术前治疗，大部分患者能达到深度缓解，为后续的手术切除创造了更好的条件。

李太原教授：从发表于《新英格兰医学杂志》上的单免新辅助治疗研究到NeoShot双免新辅助治疗研究，高pCR率的实现确实引发了我们对治疗模式的思考。

在NeoShot研究中，我们观察到，术后约80%以上的病例在病理评估中呈现阴性结果。需要明确的是，这种“阴性”并不意味着手术价值的降低。免疫治疗后，肿瘤的免疫微环境发生了改变，肿瘤本身的生物学行为也随之发生变化。目前来看，pCR是否能够直接等同于患者获得长期生存，甚至不再因肿瘤相关原因死亡，仍有赖于大量临床数据和长期随访结果的验证。对于MSI-H/dMMR结肠癌患者而言，确实有部分患者可达到接近100%的缓解，也有相当比例患者达到约80%的缓解水平。从现阶段已有的临床医学证据出发，这是治疗模式上的一种积极改变。

首先，新辅助免疫治疗带来的降期效应，使肿瘤体积缩小、局部侵犯程度降低，例如结直肠癌对周围器官（如十二指肠）的侵犯减少，从而降低了手术难度和手术风险。

其次，NeoShot研究数据显示信迪利单抗联合伊匹木单抗N01双免治疗组术后辅助治疗比例明显下降。在术后治疗策略方面，仍存在诸多需要进一步探讨的问题：如果术后病理证实为完全缓解，是否还需要进行辅助治疗？如果需要，免疫治疗应维持多久？通常化疗是半年，免疫治疗是否需要延长至一年？目前尚缺乏长期的临床观察数据来回答这些问题。

关于“去化疗（Chemo-free）”，这确实是未来的一个愿景。虽然MSI-H/dMMR患者对5-FU不敏感，但部分患者仍可能从铂类或伊立替康中获益。因此，虽然目前有“去化疗”的趋势，且强效免疫新辅助治疗为患者带来了长期生存的希望，但要真正实现这一目标，还需要更多的临床专家进行探索，寻找高级别的循证医学证据来支持这一策略的实施。