“肺”越极限 ，“靶化”治疗新视界 - 董晓荣和徐崇锐教授谈晚期EGFRm + NSCLC的一线治疗临床实践

“靶化”联合方案是否是一线治疗新标准？

董晓荣教授：FLAURA2是一个全球大样本的多中心临床试验，在全球范围内带来了EGFR敏感突变晚期NSCLC新的一线治疗标准。现在，我们有了AENEAS2的结果，我们看到两个研究的结果也是高度地相互验证。

所以，无论是我们中国的AENEAS2还是全球的FLAURA2，两个研究的结果高度相似，高度地相互支持和验证。当然AENEAS2入组的624例患者全部来自中国，这也让我们看到来自中国的更高级别的循证医学证据，具有更强的说服力去支持我们选择“靶化”联合一线治疗方案。

AENEAS2研究的另外一个重要意义是：“靶化”联合一线治疗晚期肺癌终于有了“中国方案”，有助于提升药物的患者可及性和可支付性。此外，第三代EGFR-TKI在不良反应谱上各有不同，阿美替尼的“靶化“一线治疗方案的高安全性有助于患者从“靶化”一线治疗中获益。

徐崇锐教授：在EGFRm+晚期NSCLC治疗的国内临床实践中，第三代EGFR-TKI类药物是目前一线治疗的标准方案。目前国内有8个第三代药物获批单药一线治疗EGFRm+晚期NSCLC，它们的中位PFS在20个月左右，带来的生存获益期待新的突破。在FLAURA2这项全球III期临床研究中，奥希替尼联合含铂+培美曲塞化疗方案可以延长mPFS至25.5个月，针对中国人群开展的AENEAS2研究则延长mPFS10个月至28.9个月。 

第一代药物联合化疗也带来了显著的PFS获益，但是PFS获益未能转换为OS 的显著获益。而我们欣喜地看到第三代EGFR-TKI联合化疗可以带来OS获益，奥希替尼联合化疗方案的中位OS为47.5个月，相比单药（37.6个月）延长近10个月。AENEAS2在第一次中期分析时OS数据成熟度为21.6%，但我们看到阿美替尼联合化疗组的OS已显示更优趋势（HR=0.44），OS获益信号似乎更早出现。

是否所有人群都适合“靶化”联合一线治疗？

徐崇锐教授：FLAURA2研究的OS数据结果显示，治疗组和对照组的OS曲线在15个月左右有一个交叉，提示有部分人群未能从奥希替尼联合含铂化疗一线治疗中得到更大的生存获益。 其中缘由也不难猜测，可能部分患者对化疗不耐受，而化疗毒性成为影响这部分患者生存的一个负面因素。

FLAURA2研究中，联合治疗组超过一半（54%）患者因不良反应终止治疗，其中因AE停用奥希替尼的为12%，停用培美曲塞和铂类的分别为50%和17%；而单药组停用奥希替尼为7%^[5]。

目前在临床实践中，我们还没有分子标志物来筛选适合“靶化”一线治疗的患者，仅能根据患者临床特征来判断，因此，方案选择的首要考量因素其实是患者及其家属的意愿。有些患者谈化疗色变，有些患者客观条件不允许其定期去医院接受化疗，而还有一些是患者家属希望向患者隐瞒病情，这几类患者往往更希望接受口服靶向药。

从医生的角度来判断，我们希望那些已知的第三代EGFR-TKI单药一线治疗疗效不佳的患者能首选“靶化”联合一线治疗。比如伴有脑转移，或者合并TP53等抑癌基因突变，亦或者肿瘤全身转移、肿瘤负荷大的患者，由于这些患者肿瘤恶性化程度高，疾病进展快，可能没有二线治疗的机会；因此，我们希望在一线能够“一锤定音”，迅速看到抗肿瘤疗效。

另外，还有一类适合“靶化”一线治疗的患者是年轻、身体状态比较好的患者，因为他们对化疗毒副作用的耐受能力会更强，“靶化”一线治疗带来的获益可能会更大。我们在AENEAS2研究中也看到这类患者的mPFS可达到31.7个月。

董晓荣教授：无论是FLAURA2还是AENEAS2研究，其亚组分析结果均显示，各亚组人群都能从“靶化”一线治疗方案中得到更显著的PFS获益。但同时，从研究数据中我们也看到“靶化”一线治疗方案带来的三级以上不良反应是单药组的两倍以上，而且多数不良反应与含铂化疗方案有关。因此，在临床实践中，如果要充分发挥“靶化”一线治疗的最大威力，我们一定要处理好化疗带来的不良反应。

开展AENEAS2研究时适逢中国的新冠疫情，对开展临床研究有很大的影响。但是中国临床研究者在与申办方以及CRO的共同努力下，开展了高质量的研究，展示了卓越的研究管理水准：88.8%的患者完成4-6个疗程化疗，培美曲塞中位治疗周期是20周期，联合组和单药组中阿美替尼的治疗依从性分别为98.2%和99.1%^[2,3]。

这提示我们如果管理妥当，中国患者对于含铂化疗的耐受性可以更好。

另外，在AENEAS2研究中，接受阿美替尼联合含铂化疗+培美曲塞治疗的患者因不良反应终止治疗比例较低（21.1%）。这提示，在临床实践中，妥善处理不良反应可以延长药物暴露时间，从而提升联合治疗的疗效。

审批编号：HS-P-A505A-2603-01208