【ChiCTR2600129968】AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌的 Ib/II 期 临床研究

ChiCTR2600129968

正在进行

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2026-08-12

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晚期乳腺癌

AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌的 Ib/II 期 临床研究

AK138D1 单药或联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌的 Ib/II 期 临床研究

1. 主要目的： (1) Ib期：评价AK138D1联合依沃西单抗治疗晚期乳腺癌（BC）的安全性、耐受性、II期推荐剂量（RP2D）和初步抗肿瘤活性。 (2) II期：评价AK138D1单药或联合依沃西单抗治疗晚期BC的安全性和有效性。 2. 次要目的： (1) Ib期&II期：评价AK138D1单药或联合依沃西单抗治疗晚期BC的药代动力学（PK）特征。 (2) Ib期&II期：评价AK138D1单药或联合依沃西单抗治疗晚期PC的免疫原性。 3. 其他目的： (1) Ib期&II期：评价参与者肿瘤组织样本中与疗效和耐药机制等相关的生物标志物。

非随机对照试验

Ⅰ期+Ⅱ期

计算机生成随机序列

开放标签

中山康方生物医药有限公司

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30;12;40

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2026-04-09

2029-04-08

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1. 自愿签署书面知情同意书； 2. 签署知情年龄>=18周岁且<=75周岁，男女均可； 3. 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1； 4. 预期生存期>=3个月； 5. 根据RECIST v1.1至少有一个可测量病灶，且该病灶适合反复精准测量。注：既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非影像学证实明确进展；脑转移病灶不能作为靶病灶； 6. 经组织学或细胞学病理确诊的，不能行根治性治疗（手术/放化疗）的局部晚期或转移性HR+HER2-BC或TNBC，具体要求如下： (1) HER2阴性：根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家协会（ASCO-CAP）指南，定义为IHC为0、1+、或2+且原位杂交（ISH）检测结果为阴性； (2) 激素受体阳性：定义为IHC检测中雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性细胞核占比为1%-100%； (3) TNBC：根据ASCO-CAP指南，ER、PR、HER2均为阴性； 7. 对于Ib期HER2-BC参与者： (1) 针对HR+HER2-BC参与者，必须接受过以下治疗方案： a) 在任何疾病阶段接受过至少1线内分泌治疗后进展且研究者评估目前不再适用内分泌治疗； b) 在任何疾病阶段接受过至少1线细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗后进展； c) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗治疗后进展； (2) 针对TNBC参与者，必须接受过以下治疗方案： a) 在任何疾病阶段的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗治疗后进展（既往接受的任何系统性抗肿瘤治疗，无论当时肿瘤是否为三阴性状态，均可算作1个治疗疗程）； 注：i. 参与者需要在最近一次化疗治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展；ii. 既往必须用过紫杉烷类药物治疗，无论是（新）辅助阶段，还是晚期阶段，如在治疗期间或结束时表现出禁忌症或不耐受的可以入组；iii. 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-1/L1制剂）的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败；iv. 对于HR+HER2-疾病阶段，允许接受过靶向治疗药物（包括但不限于靶向mTOR、PI3K和PARP）的参与者入组；v. 因毒性不耐受而改变化疗方案将不被视为满足要求的治疗线数； 8. 对于II期Cohort 1 HR+HER2-BC参与者： (1) 既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性化疗。针对既往接受过（新）辅助化疗的参与者，在完成最后一次化疗治疗后>=6个月后进展，则允许入组； (2) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线或多线内分泌治疗后进展且研究者评估参与者不能继续从内分泌治疗中获益，其中至少包括1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗； (3) 既往内分泌治疗要求，需要满足下列条件之一： a) 既往辅助阶段CDK4/6抑制剂治疗联合内分泌治疗期间或完成CDK4/6抑制剂治疗后24个月内复发； b) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线PI3K抑制剂/AKT抑制剂联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后出现疾病进展； c) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗期间出现疾病进展； (4) 经研究者评估适合接受研究者选择的化疗中列出的方案之一（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨）； 9. 对于II期Cohort 2 HR+HER2-BC参与者： (1) 在任何疾病阶段接受过至少1线内分泌治疗后进展且研究者评估目前不再适用内分泌治疗； (2) 在任何疾病阶段接受过至少1线CDK4/6抑制剂治疗后进展； (3) 允许接受过靶向治疗药物（包括但不限于靶向mTOR、PI3K和PARP）的参与者入组； (4) 参与者需要在最近一次化疗/靶向HER2的ADC治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展； (5) 对于其他既往系统性治疗失败，需要满足下列条件之一： a) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗； b) 既往必须用过紫杉烷类药物治疗，无论是（新）辅助阶段，还是晚期阶段，如在治疗期间或结束后表现出禁忌症或不耐受的可以入组； c) 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过（新）辅助化疗的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败； d) 在不可根治性治疗的晚期阶段仅接受过1线靶向HER2的ADC后进展（预计不超过10例参与者入组）； 10. 对于II期Cohort 3及Cohort 4 TNBC参与者： (1) 既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性治疗。针对既往接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-L1抑制剂）的参与者，在完成最后一次化疗治疗后>=6个月，则允许入组； (2) 入组前需经中心实验室确认PD-L1表达：须提供5张未染色的FFPE病理切片，如参与者切片不足或有22C3法检测的PD-L1表达水平免疫组化检测报告，经申办者同意后可酌情减少切片数量或使用既往检测报告； (3) 对于ER/PR表达>=1%~<=10%的参与者，如研究者判断其难以从内分泌治疗中获益，且既往未接受过内分泌治疗，认为更适合按照TNBC的治疗原则进行治疗的患者，经与申办者沟通并获得申办者医学监查员批准后，可考虑纳入本研究； 11. 对于II期Cohort 5 TNBC参与者： (1) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗（包括但不限于化疗单药或联合PD-L1抑制剂、ADC单药或联合PD-L1抑制剂）后进展（既往接受的任何系统性抗肿瘤治疗，无论当时肿瘤是否为三阴性状态，均可算作1个治疗线）； (2) 既往系统性治疗要求，需要满足下列条件之一： a) 对于既往适合接受PD-1/L1抑制剂联合治疗的参与者，应接受过： 1) PD-1/L1抑制剂联合ADC治疗后进展； 2) PD-1/L1抑制剂联合化疗进展后序贯ADC治疗后进展； b) 对于既往不适合接受PD-1/L1抑制剂联合治疗，或未满足PD-1/L1抑制剂适用条件的参与者，应接受过ADC治疗和/或化疗后进展； 注：i. 参与者在最近一次化疗治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展；ii. 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的的接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-1/L1抑制剂）的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败；iii. 因毒性不耐受而改变治疗方案将不被视为满足要求的治疗线数； 12. 参与者尽可能提供签署ICF前1年内存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本（经医学检查人员批准，可提供签署ICF前3年内的肿瘤组织样本，如有特殊情况可与医学检查人员沟通）。如有多项肿瘤组织样本则优选近新获得的肿瘤组织样本，约10张未染色的FFPE病理切片样本（针对II期Cohort 3和Cohort 4参与者，已包括5张寄送中心实验室检测的切片[如适用]）。参与者提供的用于生物标志物评估的肿瘤组织样本（存档的或新鲜获取的）建议是诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的样本。如参与者无法提供符合上述要求的肿瘤组织样本或肿瘤组织样本不适合使用等情况，可进行活检以采集新鲜肿瘤组织样本，如研究者判断参与者进行肿瘤组织活检存在安全性风险等情况，经医学检查人员批准可豁免部分或全部切片要求，不影响参与者参与本研究；上述所需样本要求详见8.3章节； 13. 通过以下要求确定良好的器官功能： (1) 血液学（首次给药前7天内不允许使用支持治疗，包含输血/血液制品、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激素（GM-CSF）、白介素11（IL-11）、血小板生成素（TPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等）： i. 中性粒细胞绝对值ANC>=1.5×10^9/L； ii. 血小板计数>=100×10^9/L； iii. 血红蛋白>=90 g/L； (2) 肾脏： i. 肌酐清除率（CrCl）计算值>=50 mL/min；*将采用Cockcroft-Gault公式计算CrCl；CrCl（mL/min）={(140-年龄)×体重(kg)×F}/(Scr(mg/dL)×72)；其中男性F=1，女性F=0.85；SCr=血清肌酐； ii. 尿蛋白<2+，或24小时（h）尿蛋白定量<1.0 g； (3) 肝脏： i. 血清总胆红素（TBIL）<=1.5×ULN；对于肝转移或确诊/疑似Gilbert综合征的参与者，TBIL<=3×ULN； ii. AST和ALT<=2.5×ULN；对于肝转移的参与者，AST和ALT<=5×ULN； iii. 血清白蛋白（ALB）>=28 g/L； (4) 凝血功能：国际标准化比率（INR），且部分促凝血酶原时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）<=1.5×ULN； (5) 心功能：左室射血分数（LVEF）>=50%； 14. 育龄期女性参与者在首次用药前3天内的尿液或血清妊娠检查结果为阴性（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准）； 15. 如果生育能力的女性参与者与未生育的男性伴侣发生性行为，参与者必须自筛选开始采取有效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至规定时间；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论： (1) AK138D1: 末次用药后120天； (2) 依沃西单抗：末次用药后90天； (3) 白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇/卡培他滨：末次用药后210天； 16. 如未绝育的男性参与者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该参与者必须自筛选开始至规定时间采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论： (1) AK138D1: 末次用药后120天； (2) 依沃西单抗：末次用药后90天； (3) 白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇/卡培他滨：末次用药后210天； 17. 参与者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。 1. 自愿签署书面知情同意书；2. 签署知情年龄>=18周岁且<=75周岁，男女均可；3. 东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1；4. 预期生存期>=3个月；5. 根据RECIST v1.1至少有一个可测量病灶，且该病灶适合反复精准测量。注：既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非影像学证实明确进展；脑转移病灶不能作为靶病灶；6. 经组织学或细胞学病理确诊的，不能行根治性治疗（手术/放化疗）的局部晚期或转移性HR+HER2-BC或TNBC，具体要求如下：(1) HER2阴性：根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家协会（ASCO-CAP）指南，定义为IHC为0、1+、或2+且原位杂交（ISH）检测结果为阴性；(2) 激素受体阳性：定义为IHC检测中雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR）阳性细胞核占比为1%-100%；(3) TNBC：根据ASCO-CAP指南，ER、PR、HER2均为阴性；7. 对于Ib期HER2-BC参与者：(1) 针对HR+HER2-BC参与者，必须接受过以下治疗方案：a) 在任何疾病阶段接受过至少1线内分泌治疗后进展且研究者评估目前不再适用内分泌治疗；b) 在任何疾病阶段接受过至少1线细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗后进展；c) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗治疗后进展；(2) 针对TNBC参与者，必须接受过以下治疗方案：a) 在任何疾病阶段的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗治疗后进展（既往接受的任何系统性抗肿瘤治疗，无论当时肿瘤是否为三阴性状态，均可算作1个治疗疗程）；注：i. 参与者需要在最近一次化疗治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展；ii. 既往必须用过紫杉烷类药物治疗，无论是（新）辅助阶段，还是晚期阶段，如在治疗期间或结束时表现出禁忌症或不耐受的可以入组；iii. 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-1/L1制剂）的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败；iv. 对于HR+HER2-疾病阶段，允许接受过靶向治疗药物（包括但不限于靶向mTOR、PI3K和PARP）的参与者入组；v. 因毒性不耐受而改变化疗方案将不被视为满足要求的治疗线数；8. 对于II期Cohort 1 HR+HER2-BC参与者：(1) 既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性化疗。针对既往接受过（新）辅助化疗的参与者，在完成最后一次化疗治疗后>=6个月后进展，则允许入组；(2) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线或多线内分泌治疗后进展且研究者评估参与者不能继续从内分泌治疗中获益，其中至少包括1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗；(3) 既往内分泌治疗要求，需要满足下列条件之一：a) 既往辅助阶段CDK4/6抑制剂治疗联合内分泌治疗期间或完成CDK4/6抑制剂治疗后24个月内复发；b) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线PI3K抑制剂/AKT抑制剂联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗后出现疾病进展；c) 在局部晚期、复发或转移性阶段接受过1线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗期间出现疾病进展；(4) 经研究者评估适合接受研究者选择的化疗中列出的方案之一（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨）；9. 对于II期Cohort 2 HR+HER2-BC参与者：(1) 在任何疾病阶段接受过至少1线内分泌治疗后进展且研究者评估目前不再适用内分泌治疗；(2) 在任何疾病阶段接受过至少1线CDK4/6抑制剂治疗后进展；(3) 允许接受过靶向治疗药物（包括但不限于靶向mTOR、PI3K和PARP）的参与者入组；(4) 参与者需要在最近一次化疗/靶向HER2的ADC治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展；(5) 对于其他既往系统性治疗失败，需要满足下列条件之一：a) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗；b) 既往必须用过紫杉烷类药物治疗，无论是（新）辅助阶段，还是晚期阶段，如在治疗期间或结束后表现出禁忌症或不耐受的可以入组；c) 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的接受过（新）辅助化疗的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败；d) 在不可根治性治疗的晚期阶段仅接受过1线靶向HER2的ADC后进展（预计不超过10例参与者入组）；10. 对于II期Cohort 3及Cohort 4 TNBC参与者：(1) 既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性治疗。针对既往接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-L1抑制剂）的参与者，在完成最后一次化疗治疗后>=6个月，则允许入组；(2) 入组前需经中心实验室确认PD-L1表达：须提供5张未染色的FFPE病理切片，如参与者切片不足或有22C3法检测的PD-L1表达水平免疫组化检测报告，经申办者同意后可酌情减少切片数量或使用既往检测报告；(3) 对于ER/PR表达>=1%~<=10%的参与者，如研究者判断其难以从内分泌治疗中获益，且既往未接受过内分泌治疗，认为更适合按照TNBC的治疗原则进行治疗的患者，经与申办者沟通并获得申办者医学监查员批准后，可考虑纳入本研究；11. 对于II期Cohort 5 TNBC参与者：(1) 在不可根治性治疗的晚期阶段接受过至少1线且不超过3线的系统性化疗（包括但不限于化疗单药或联合PD-L1抑制剂、ADC单药或联合PD-L1抑制剂）后进展（既往接受的任何系统性抗肿瘤治疗，无论当时肿瘤是否为三阴性状态，均可算作1个治疗线）；(2) 既往系统性治疗要求，需要满足下列条件之一：a) 对于既往适合接受PD-1/L1抑制剂联合治疗的参与者，应接受过：1) PD-1/L1抑制剂联合ADC治疗后进展；2) PD-1/L1抑制剂联合化疗进展后序贯ADC治疗后进展；b) 对于既往不适合接受PD-1/L1抑制剂联合治疗，或未满足PD-1/L1抑制剂适用条件的参与者，应接受过ADC治疗和/或化疗后进展；注：i. 参与者在最近一次化疗治疗过程中或治疗结束后出现影像学疾病进展；ii. 对于既往针对非转移性疾病并以治愈为目的的接受过（新）辅助化疗（无论是否联合PD-1/L1抑制剂）的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该系统性抗肿瘤治疗视为1个疗程的治疗失败；iii. 因毒性不耐受而改变治疗方案将不被视为满足要求的治疗线数；12. 参与者尽可能提供签署ICF前1年内存档的或新鲜获取的肿瘤组织样本（经医学检查人员批准，可提供签署ICF前3年内的肿瘤组织样本，如有特殊情况可与医学检查人员沟通）。如有多项肿瘤组织样本则优选近新获得的肿瘤组织样本，约10张未染色的FFPE病理切片样本（针对II期Cohort 3和Cohort 4参与者，已包括5张寄送中心实验室检测的切片[如适用]）。参与者提供的用于生物标志物评估的肿瘤组织样本（存档的或新鲜获取的）建议是诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的样本。如参与者无法提供符合上述要求的肿瘤组织样本或肿瘤组织样本不适合使用等情况，可进行活检以采集新鲜肿瘤组织样本，如研究者判断参与者进行肿瘤组织活检存在安全性风险等情况，经医学检查人员批准可豁免部分或全部切片要求，不影响参与者参与本研究；上述所需样本要求详见8.3章节；13. 通过以下要求确定良好的器官功能：(1) 血液学（首次给药前7天内不允许使用支持治疗，包含输血/血液制品、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激素（GM-CSF）、白介素11（IL-11）、血小板生成素（TPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等）：i. 中性粒细胞绝对值ANC>=1.5×10^9/L；ii. 血小板计数>=100×10^9/L；iii. 血红蛋白>=90 g/L；(2) 肾脏：i. 肌酐清除率（CrCl）计算值>=50 mL/min；*将采用Cockcroft-Gault公式计算CrCl；CrCl（mL/min）={(140-年龄)×体重(kg)×F}/(Scr(mg/dL)×72)；其中男性F=1，女性F=0.85；SCr=血清肌酐；ii. 尿蛋白<2+，或24小时（h）尿蛋白定量<1.0 g；(3) 肝脏：i. 血清总胆红素（TBIL）<=1.5×ULN；对于肝转移或确诊/疑似Gilbert综合征的参与者，TBIL<=3×ULN；ii. AST和ALT<=2.5×ULN；对于肝转移的参与者，AST和ALT<=5×ULN；iii. 血清白蛋白（ALB）>=28 g/L；(4) 凝血功能：国际标准化比率（INR），且部分促凝血酶原时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）<=1.5×ULN；(5) 心功能：左室射血分数（LVEF）>=50%；14. 育龄期女性参与者在首次用药前3天内的尿液或血清妊娠检查结果为阴性（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准）；15. 如果生育能力的女性参与者与未生育的男性伴侣发生性行为，参与者必须自筛选开始采取有效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至规定时间；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论：(1) AK138D1: 末次用药后120天；(2) 依沃西单抗：末次用药后90天；(3) 白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇/卡培他滨：末次用药后210天；16. 如未绝育的男性参与者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该参与者必须自筛选开始至规定时间采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论：(1) AK138D1: 末次用药后120天；(2) 依沃西单抗：末次用药后90天；(3) 白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇/卡培他滨：末次用药后210天；17. 参与者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。；

1. 对于HR+HER2-BC参与者，研究者评估当前仍可接受额外的以内分泌治疗为基础的治疗； 2. 既往接受过以下抗肿瘤治疗： (1) 既往接受过靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的治疗，包括抗体、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和其他药物； (2) 既往接受过含拓扑异构酶I抑制剂的ADC（除II期Cohort 2 HR+HER2-BC和Cohort 5 TNBC参与者外）； (3) 针对II期Cohort 1参与者：既往在不可行根治性治疗的局部晚期、复发或晚期阶段接受过除内分泌治疗联合靶向治疗（包括但不限于靶向CDK4/6、mTOR、PI3K和PARP）以外的其他系统性抗肿瘤治疗； (4) 针对II期Cohort 3和Cohort 4参与者：既往在不可行根治性治疗的局部晚期、复发或晚期阶段接受过系统性抗肿瘤治疗； 3. 首次给药前既往系统性抗肿瘤治疗洗脱时间不足，洗脱期定义如下： (1) 基于抗体的抗肿瘤治疗：3周（仅适用于Ib期、II期Cohort 2和Cohort 5的参与者）； (2) 化疗药物：3周（仅适用于Ib期、II期Cohort 2和Cohort 5的参与者）； (3) 小分子靶向药物：2周或5个半衰期，以较短者为准； (4) 内分泌治疗：2周； (5) 具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药：1周； 4. 首次用药前6个月内>=30 Gy的胸部放射治疗者，首次用药前4周内>=30 Gy的非胸部放射治疗者，以及首次用药前2周内接受<=30 Gy的姑息性放射治疗者，且未能从这些干预措施中获益的患者，或未发生疾病进展至NCI CTCAE 6.0规定的<=1级（脱发和疲劳除外）的参与者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在首次用药前至少2周完成； 5. 在首次给药前4周内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的4周内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液植入术）； 6. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 6.0<=1级以下，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发、乏力除外；对于存在不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者（例如听力损失），经申办者同意后，可纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，经申办者同意后，可纳入研究；对于存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的稳定的2级神经毒性参与者可以考虑纳入本研究； 7. 对于既往使用过PD-1/L1抑制剂的参与者： (1) 既往出现过CTCAE>=3级的irAE（不包括内分泌系统相关irAE）、2级的免疫相关性心脏毒性、任何级别的神经或眼部irAE、导致永久停药的irAE； (2) 首次给药/随机前既往免疫治疗时所有不良事件未恢复至CTCAE<=1级（对于内分泌不良事件>=2级的参与者，如果在适当的替代治疗中病情稳定且无症状，则有资格入组）； (3) 既往出现过需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在既往免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用全身糖皮质激素； 8. 已知对研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史； 9. 筛选期影像显示肿瘤存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起较大出血风险； 10. 筛选期影像显示肿瘤侵犯重要血管（如主动脉、上腔静脉、肺动脉、颈动脉等）或重要脏器（如心脏及心包、食管、气管及主支气管等），且研究者评估进入研究会引起较大出血或食管气管瘘、食管胸膜瘘、胆瘘、肠瘘等穿孔风险； 11. 存在脑干、脑膜转移、脊髓压迫或转移； 12. 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移，或CNS转移灶>=1.5 cm或入组前2周内行CNS放疗或入组后第一治疗周期内可能需要进行CNS放疗。对于CNS转移的参与者，患者必须在入组前停用皮质类固醇超过7天； 13. 存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹腔积液； 14. 除目标适应症恶性肿瘤外，参与者在入组前3年内患有其他恶性肿瘤。但通过局部治疗已治愈的例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、甲状腺癌（除髓样癌）、宫颈或乳腺原位癌的参与者可纳入； 15. 既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会NYHA分类>=2级）或血管疾病（如存在破裂风险的高血压），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如急性或持续性心肌缺血、需要药物治疗的室性心率失常、完全性左束支传导阻滞、II度或III度房室传导阻滞等）； 16. 首次给药前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI-CTCAE 6.0规定的3级及以上的深静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；当前存在控制不佳的高血压（经口服降压药物治疗后收缩压>=150 mmHg或舒张压>=100 mmHg）； 17. 具有临床意义的合并肺部疾病，包括但不限于： (1) 既往存在非感染性肺炎病史（包含放射性肺炎）、间质性肺病（ILD，包括但不限于肺纤维化）病史，或当前患有ILD/间质性肺炎，或在筛选时影像学怀疑患有此类疾病； (2) 既往接受免疫检查点抑制剂治疗期间发生过>=3级间质性肺炎； (3) 首次给药前3个月内出现肿瘤史（此处疑为原文笔误，按逻辑应为“肺部手术史”或其他，但保留原文未改）； (4) 既往全肺切除术； (5) 其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括但不限于肺癌、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺部疾病等）； (6) 任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）； 18. 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前4周内存在具有显著临床意义的出血症状或明确出血倾向者； 19. 在首次给药前4周内接种了活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗或减毒活疫苗，允许使用灭活疫苗； 20. 首次给药前4周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；首次给药前2周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）； 21. 首次用药前2年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）（不包括使用PD-1/L1抑制剂）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗； 22. 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制参与者依从研究要求或影响参与者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况； 23. 首次给药前6个月内存在严重感染，伤口未愈，胃肠道穿孔或瘘；胃肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）；腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史。活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史； 24. 存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂； 25. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； 26. 当前存在活动性乙型肝炎参与者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过2500拷贝/ml或500 IU/ml）；活动性的丙型肝炎参与者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）； 27. 已知存在活动性肺结核（TB）；怀疑有活动性TB的参与者，需进行临床检查排除； 28. 已知的活动性梅毒感染； 29. 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×10^9/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）等； 30. 已知有精神疾病、药物滥用或吸毒史，导致参与者无法配合完成研究； 31. 既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响参与者的全程参与研究，或参与研究可能不符合参与者的最佳利益； 32. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间哺乳； 33. 其他研究者认为不适合入组的情况； 34. 同时参与其他临床研究，除非为非干预性研究或干预性研究的随访期（定义为首次用药时间距离前一项临床研究末次用药时间达4周以上或该研究药物的5个半衰期以上，以较短者为准）。；

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

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