礼来口服GLP-1RA orforglipron 肥胖合并2型糖尿病的3期临床研究成功

ATTAIN-2研究中，orforglipron达到了主要和所有关键次要终点，显示出显著的有效性，且安全性特征与注射类GLP-1RA药物一致
在肥胖或超重且合并2型糖尿病的参与者中（这一人群减重难度更大），使用最高剂量orforglipron后平均体重下降10.4kg（10.5%），A1C平均降低1.8%

2025年8月26日，礼来公布了其在研GLP-1受体激动剂orforglipron的3期临床试验ATTAIN-2的积极顶线结果。该研究针对合并2型糖尿病的肥胖或超重成人患者。在ATTAIN-2研究中，orforglipron的3个剂量组均达到了主要终点和所有关键次要终点，在72周时实现了显著的体重下降、具有临床意义的糖化血红蛋白（A1C）降低，及心血管风险因素的改善。在主要终点方面，每日一次且在不受食物或饮水限制的前提下，orforglipron 36mg组平均体重下降达10.5%（10.4kg），而安慰剂组为2.2%（2.3kg）（使用有效性估计目标）¹。随着ATTAIN-2研究的完成，礼来已具备向全球监管机构递交orforglipron上市申请所需的全部临床数据。

声明：

1. Orforglipron为研究中的药品，尚未在中国获批

2. 礼来不推荐任何未获批的药品/适应症使用

美国肥胖医学委员会创始人及名誉主席，美国肥胖学会前主席，美国医师学会会员，世界知名糖尿病与肥胖专家Louis J. Aronne博士表示:

基于我在肥胖和糖尿病临床研究方面的丰富经验，这些数据表明了orforglipron在疗效、安全性和耐受性方面均具有与注射类GLP-1RA药物一致的潜力。Orforglipron将能够帮助医疗专业人员在无需顾虑临床疗效的前提下，为偏好口服疗法的患者提供更多治疗选择。

在ATTAIN-2研究中，orforglipron达到了主要终点，即与安慰剂相比，实现了更显著的体重减轻。使用有效性估计目标，在第72周时，orforglipron最高剂量组平均减重10.4kg（10.5%）。在一项关键次要终点中，orforglipron 在不同剂量下可使基线 HbA1c（平均 8.1%）降低1.3% 至 1.8%。在另一项关键次要终点中，75%的患者接受最高剂量的orforglipron后实现A1C值≤6.5%，即达到或低于美国糖尿病协会（ADA）对糖尿病的定义²。此外，orforglipron在非高密度脂蛋白胆固醇、收缩压和甘油三酯等关键心血管风险因素上也展现出具有临床意义的获益。在一项预设的探索性分析中，orforglipron 最高剂量组降低高敏C反应蛋白（hsCRP）水平达50.6%。

i 3个剂量组优效性检验已作多重性调整

ii 12mg与36mg组优效性检验已作多重性调整

对于治疗方案估计目标，orforglipron每个剂量组在主要终点和所有关键次要终点上，均实现了具有统计学意义的改善：^3,4

体重降幅百分比：-5.1% (-5.3kg；6mg)，-7.0% (-7.2kg；12mg)，-9.6% (-9.6kg；36mg)，-2.5% (-2.7kg；安慰剂)
实现体重降幅＞10%的参与者比例：22.6% (6mg)，31.2% (12mg)，45.6% (36mg)， 9.0% (安慰剂)
实现体重降幅＞15%的参与者比例：6.8% (6mg)，14.4% (12mg), 26.0% (36mg), 3.0% (安慰剂)
A1C降幅：-1.2%（6mg），-1.5% (12mg)，-1.7% (36mg)，-0.5% (安慰剂)
实现A1C值 <7%的参与者比例：64.6% (6mg)，75.9% (12mg)，75.5% (36mg)，30.5% (安慰剂)
实现A1C值 ≤6.5%的参与者比例：52.5% (6mg)，57.6% (12mg)，66.6% (36mg)，15.4% (安慰剂)

礼来集团副总裁兼中国总经理德赫兰女士表示:

今年以来，orforglipron的一系列3期研究捷报频传。ATTAIN系列2项研究的接连成功让我们更加坚信，orforglipron作为一种便捷的每日一次口服治疗药物，将显著提升肥胖治疗的可及性，并在全球范围内重塑肥胖治疗格局。我们非常期待能尽快将这一创新疗法带到中国，帮助更多中国肥胖患者重获健康。

礼来全球高级副总裁、礼来中国药物开发及医学事务中心负责人王莉博士表示:

ATTAIN-2是orforglipron取得成功的第2项用于体重管理的全球3期研究。它进一步显示了orforglipron在合并糖尿病的超重/肥胖患者中的显著疗效，以及与现有的注射类GLP-1受体激动剂一致的安全性。作为全球首个口服小分子非肽类GLP-1受体激动剂，orforglipron服用不受食物和饮水限制，也无需冷链运送保存，为当前以注射制剂为主的体重管理治疗提供了方便、灵活的口服选择，有望满足患者对多样化治疗方式的需求。中国同步加入了orforglipron的全球研发，我们期待orforglipron能早日在中国获批，为中国患者带来新的治疗选择。

在ATTAIN-2研究中，orforglipron的整体安全性与GLP-1RA类药物一致。最常见的不良事件是胃肠道反应，通常为轻至中度。接受orforglipron（6mg、12mg和36mg）的参与者最常见的不良事件分别为：恶心（20.1%、31.1%和36.4%） vs. 安慰剂组8.4%，呕吐（12.8%、20.2%和23.1%） vs. 安慰剂组3.8%，腹泻（21.3%、24.8%和27.4%） vs. 安慰剂组15.0%，便秘（17.7%、21.1%和22.4%） vs. 安慰剂组7.8%，以及消化不良（9.1%、15.4%和10.9%） vs. 安慰剂组3.5%。Orforglipron由于不良事件导致的治疗中断率分别为：6.1%（6mg）、10.6%（12mg）和10.6%（36mg），安慰剂组为4.6%。总体治疗中断率在各治疗组间保持平衡，分别为：19.1%（6mg）、22.3%（12mg）和20.5%（36mg），安慰剂组为20.0%。未观察到肝脏安全性信号。

ATTAIN-2研究的详细结果将在此后的医学会议上公布，并将在同行评审期刊上发表。

关于orforglipron

Orforglipron是一款在研的、每日一次口服的小分子（非肽类）胰高血糖素样肽 – 1受体激动剂（GLP-1 RA）。该药物可在一天中任何时间服用，不受食物和饮水的限制。该药物由中外制药（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）发现，并于2018年授权至礼来公司开发。中外制药与礼来共同发表了这一分子的临床前药理学数据。⁴目前，礼来正在进行orforglipron用于治疗2型糖尿病，以及针对肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理的系列3期研究。此外，礼来还在研究orforglipron作为治疗肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暂停和高血压的潜在可能。

关于ATTAIN-2与ATTAIN临床项目

ATTAIN-2（NCT05872620）是一项为期72周的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在比较orforglipron 6mg、12mg、36mg单药治疗与安慰剂相比，在合并2型糖尿病的肥胖或超重成人患者中的疗效和安全性。该研究在美国、阿根廷、澳大利亚、巴西、中国、捷克、德国、希腊、印度、韩国和波多黎各共入组了超过1600名参与者，按照1:1:1:2的比例随机分配，接受 6mg、12mg 或 36mg 的 orforglipron 或安慰剂治疗。该研究的主要目的是证明对BMI≥27.0kg/m²且伴有2型糖尿病的患者（饮食/运动或最多3种口服降糖药治疗），治疗第72周时，orforglipron组体重较基线的降幅显著优于安慰剂组。

所有接受orforglipron治疗的参与者均从1mg每日一次的剂量起始，每四周增加一次剂量，直至达到最终随机维持剂量：6mg（从1mg和3mg起始）、12mg（从1mg起始、增至3mg ，再至6mg ）、36mg（从1mg起始、增至3mg、再至6mg、12mg和24mg ）。仅在出现胃肠道耐受性问题且无法缓解的情况下，才允许减少剂量。

ATTAIN 系列3期临床研究项目包含两项全球注册研究，共入组超过4500例肥胖或超重人群。

参考文献

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1. The efficacy estimand represents efficacy had all randomized participants remained on study intervention (with possible dose interruptions and/or dose modifications) for 72 weeks without initiating prohibited weight management treatments (and glycemic rescue therapy for glycemic endpoints only).

2. American Diabetes Association. (n.d.). Understanding diabetes diagnosis. Diabetes Diagnosis & Tests | ADA. https://diabetes.org/about-diabetes/diagnosis

3. 治疗方案估计目标代表估计的平均治疗效果，无论是否停止治疗或起始被禁用的体重管理治疗

4. 3个剂量组的优效性检验已作多重性调整（体重减轻≥15%的参与者比例除外，其多重性调整仅适用于12mg和36mg组）

5. Ma X, Liu R, Pratt EJ, Benson CT, Bhattachar SN, Sloop KW. Effect of Food Consumption on the Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Once-Daily Orally Administered Orforglipron (LY3502970), a Non-peptide GLP-1 Receptor Agonist. Diabetes Ther. 2024 Apr;15(4):819-832. doi: 10.1007/s13300-024-01554-1. Epub 2024 Feb 24. PMID: 38402332; PMCID: PMC10951152.

6. T. Kawai, B. Sun, H. Yoshino, D. Feng, Y. Suzuki, M. Fukazawa, S. Nagao, D.B. Wainscott, A.D. Showalter, B.A. Droz, T.S. Kobilka, M.P. Coghlan, F.S. Willard, Y. Kawabe, B.K. Kobilka, & K.W. Sloop, Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (47) 29959-29967, https://doi.org/10.1073/pnas.2014879117 (2020).

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