ARANOTE 试验：达罗他胺联合ADT治疗后深度PSA应答与更好的临床结果相关

达罗他胺组的中位至PSA进展时间比安慰剂组更长（未达到 vs 17个月；HR 0.31，95% CI：0.23–0.41）。在任何时间点达到PSA <0.2 ng/ml的患者比例，在达罗他胺组（63%） 是安慰剂组（18%） 的三倍。此外，在研究期间的任何时间点出现PSA深度应答（<0.02 ng/ml）的发生率，在达罗他胺组（43%） 是安慰剂组（7.8%） 的五倍。

PSA应答率取决于基线PSA水平。然而，无论基线PSA亚组如何，达罗他胺组在所有时间点及任何时间点达到PSA <0.2 ng/ml的患者比例均高于安慰剂组（图1A）。在达罗他胺组中，基线PSA <4.1 ng/ml亚组中有88%的患者实现了PSA <0.2 ng/ml的应答，而基线PSA ≥21 ng/ml亚组中仅有50%的患者实现。

与安慰剂相比，达罗他胺治疗在所有时间点实现超低PSA应答（<0.02 ng/ml）的患者比例更高，且与基线PSA无关（图1B）。在任何时间点达到PSA <0.02 ng/ml的患者比例如下：

• 在基线PSA <4.1 ng/ml亚组中，达罗他胺组为69%，安慰剂组为26%；
  
  

• 在基线PSA 4.1–<21 ng/ml亚组中，达罗他胺组为42%，安慰剂组为1.8%；
  
  

• 在基线PSA ≥21 ng/ml亚组中，达罗他胺组为30%，安慰剂组为1.9%。

在安慰剂组中，基线PSA ≥4.1 ng/ml的患者实现超低PSA的比例不足2%。在达罗他胺组中，基线PSA较低（<4.1 ng/ml）的患者比基线PSA较高（≥21 ng/ml）的患者具有更好的临床结局（图2）：

• 影像学进展或死亡风险更低（HR 0.63, 95% CI 0.39–1.02）；
  
  

• 总生存期更优（HR 0.45, 95% CI 0.26–0.80）；
  
  

• 至mCRPC时间更长（HR 0.73, 95% CI 0.48–1.12）；
  
  

• 至PSA进展时间更长（HR 0.34, 95% CI 0.18–0.64）。

对于基线PSA为4.1–<21 ng/ml和≥21 ng/ml的患者组，其在达罗他胺组的临床结局相似

在达罗他胺组中，在任何时间点达到PSA <0.2 ng/ml的患者组的临床结局优于未达到PSA <0.2 ng/ml的患者组（图3）：

• 影像学进展或死亡风险降低81%（HR 0.19, 95% CI 0.13–0.27）；
  
  

• 死亡风险降低86%（HR 0.14, 95% CI 0.09–0.21）；
  
  

• 进展为mCRPC的风险降低84%（HR 0.16, 95% CI 0.12–0.23）；
  
  

• PSA进展风险降低92%（HR 0.08, 95% CI 0.05–0.12）。

图3 达罗他胺组中任何时间点PSA <0.2 ng/ml与PSA ≥0.2 ng/ml患者的疗效结局

在达罗他胺组中，在任何时间点达到PSA <0.02 ng/ml的患者组与PSA始终保持在≥0.2 ng/ml的患者组相比，其临床结局更优（图4），说明达到PSA <0.02 ng/ml可带来以下风险降低：

• 影像学进展或死亡风险降低91%（HR 0.09, 95% CI 0.05–0.16）；
  
  

• 死亡风险降低94%（HR 0.06, 95% CI 0.03–0.11）；
  
  

• 进展为mCRPC的风险降低93%（HR 0.07, 95% CI 0.04–0.11）；
  
  

• PSA进展风险降低98%（HR 0.02, 95% CI 0.01–0.05）。

在达罗他胺组中，在任何时间点达到PSA 0.02–<0.2 ng/ml 与 PSA始终保持在≥0.2 ng/ml 相比，也与更好的临床结局相关（图4）：

• 影像学进展或死亡风险降低59%（HR 0.41, 95% CI 0.27–0.63）；
  
  

• 死亡风险降低70%（HR 0.30, 95% CI 0.18–0.50）；
  
  

• 进展为mCRPC的风险降低64%（HR 0.36, 95% CI 0.25–0.53）；
  
  

• PSA进展风险降低79%（HR 0.21, 95% CI 0.13–0.35）。

达罗他胺的安全性与其既往研究一致，不良事件导致停药率低于安慰剂组，且与PSA应答水平或基线PSA无关。

在ARANOTE试验中，对于mHSPC患者，与安慰剂联合ADT相比，达罗他胺联合ADT能够诱导更深、更持久的前列腺特异性抗原（PSA）应答，且不受基线PSA水平的影响。基线PSA水平较低的患者最有可能达到不可检测（<0.2 ng/ml）和超低（<0.02 ng/ml）的PSA应答水平。使用达罗他胺实现深度PSA应答（无论基线PSA如何）与更大的临床获益相关，表现为影像学进展或死亡风险降低、生存期改善、以及至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）时间和至PSA进展时间延长。ARANOTE试验的这些结果与先前ARASENS试验的报告一致。在ARASENS试验中，达罗他胺实现不可检测的PSA应答也与更好的总生存期、更长的至mCRPC时间和至PSA进展时间相关。这些结果共同支持了深度PSA应答作为评估mHSPC治疗效果和预测患者长期结局的关键预后指标的重要价值。

在这项研究中，与单独使用ADT相比，达罗他胺联合ADT能为mHSPC患者带来更深、更持久的PSA应答，且不受基线PSA水平影响。与先前的报告一致，使用达罗他胺实现深度PSA应答与更大的临床获益相关，包括降低影像学进展或死亡的风险，以及延长至去势抵抗和PSA进展的时间。