ADC毒性的非临床和临床表现

皮肤毒性是ADC的典型不良反应，在非临床研究中易于观察，表现为皮肤色素沉着、黑斑、干燥、脱屑、皮炎和溃疡。临床上，皮疹（13%-31%）、瘙痒（12%-30%）、皮炎（10%）、干燥（4%-10%）和脱发（13%-39%）均有报告。

皮肤毒性的发生与连接子和/或载荷密切相关，这主要是一种脱靶毒性。使用Val-Cit-MMAE连接的ADC中，有4款在非临床或临床场景中表现出不同程度的皮肤毒性。相比之下，使用MMAF和calicheamicin为载荷以及使用非裂解连接子的ADC，在非临床或临床场景中均未表现出任何皮肤毒性。

另一方面，靶抗原的表达也起重要作用。HER2和Nectin-4在正常皮肤中表达，这解释了为何在fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和enfortumab vedotin的大鼠和食蟹猴非临床毒性研究中观察到了皮肤毒性。Enfortumab vedotin产生皮肤毒性的剂量低于tisotumab vedotin（组织因子在正常皮肤中不表达），这也表明皮肤毒性与抗原表达相关。

肝脏毒性是ADC的常见不良反应。9款已上市的ADC在非临床研究中报告了肝毒性，主要表现为肝氨基转移酶升高和组织病理学肝脏变化。临床上，10款ADC报告了肝氨基转移酶升高（24%-98%）。

ADC肝毒性的发生与多种因素有关：

载荷特性：使用MMAE为载荷的ADC几乎总是在非临床研究中表现出肝毒性。由于单独的MMAE在较低剂量下即可引起肝损伤，因此认为ADC的相关肝毒性与循环中MMAE的暴露有关。

靶抗原表达：HER2、EGFR、TF和CD30等靶抗原均在肝脏中表达，靶向这些抗原的ADC在非临床研究中均被注意到具有肝毒性。

Fc受体介导的非特异性摄取：ADC的非特异性摄取在肝脏中发生得非常快，尤其是在库普弗细胞中，因为它们在免疫偶联物的加工中扮演着重要角色。

凝集素受体（CLR）‍：CLR在肝脏中表达，以ricin为活性载荷的ADC引起肝损伤的主要机制涉及肝脏通过CLR家族成员——甘露糖受体（MR）摄取ricin。

此外，一种罕见但严重的肝毒性——肝静脉闭塞性疾病或窦状隙阻塞综合征，已在gemtuzumab ozogamicin和inotuzumab ozogamicin（两者均使用calicheamicin为载荷）的临床试验中报告。虽然gemtuzumab ozogamicin的靶抗原CD33在肝脏中表达，但其VOD/SOS的发病机制尚未见报道。

间质性肺病是一组以肺损伤为特征的疾病，包括肺炎，主要指以不同程度的炎症和/或间质纤维化为特征的异质性弥漫性实质性肺疾病。ILD是药物相关肺部毒性的最典型形式，由多种药物引起，包括化疗药、靶向药、免疫治疗和抗生素。ADC引起的ILD是一个日益受到关注的安全性问题，其发生率因药物而异，从低于1%到高达15%以上不等，且可能致命。

ADC的毒性是其临床开发和应用中不可回避的核心议题。其复杂的毒性谱源于抗体、连接子和有效载荷三者的协同作用，涉及靶点介导、载荷相关以及抗体/连接子相关的多重机制。临床表现涵盖血液、胃肠道、皮肤、神经、眼、肝、肺等多个系统，对临床管理提出了严峻挑战。通过深入理解其毒性机制，实施前瞻性的监测和积极的管理策略，我们可以在保障患者安全的前提下，最大化ADC的临床获益。展望未来，通过技术创新设计出更安全、更精准的下一代ADC，将是推动这一领域持续发展的关键动力。