【文献速递】CAR-T治疗失败后，LBCL接受BsAb治疗的临床疗效：来自ABC联盟的研究结果

本研究纳入了 2015 年 5 月至 2024 年 3 月期间，在 14 家学术中心接受抗 CD19 CAR-T 细胞治疗（阿基仑赛、tisagenlecleucel 或 lisocabtagene maraleucel）的 ≥18 岁 R/R LBCL 患者。

在830例接受 CAR-T 治疗的患者中，共有429例（51.7%）出现 CAR-T 治疗失败。其中，64例患者在 CAR-T 细胞输注后中位 218 天（范围 32–2008 天）接受了 BsAbs 挽救治疗，构成本研究的分析队列。

患者中位年龄为 64 岁（范围 24–84 岁），80% 的患者在诊断时处于 III–IV 期。组织学类型以DLBCL为主（n=45，70.3%），其中 12 例（18.8%）为双打击淋巴瘤（DHL）。此外，29% 的患者为原发耐药（PRD），3 例患者合并中枢神经系统受累。

在开始 BsAbs 治疗前，36例患者接受了重复活检，其中 92% 仍保留 CD20 表达。BsAbs 治疗方案包括艾可瑞妥单抗（47%）、格菲妥单抗（33%）、莫妥珠单抗（11%）及其他BsAb（9%），中位治疗周期为 4 （范围 4–12 ）。此外，19% 的患者接受了 BsAbs 联合治疗，联合方案包括来那度胺、放疗、BTK 抑制剂、ADC 药物及去甲基化药物等。

在 54 例可评估患者中，BsAbs 治疗的客观缓解率（ORR）为 54%，完全缓解率（CR）为 33%。中位无进展生存期（mPFS）为 145 天，中位OS（mOS）为 227 天。

在获得 CR 的患者中，中位随访 400 天后 mPFS 尚未达到，66.7% 的患者维持持续缓解。相反，在 BsAbs 治疗后出现疾病进展或复发的患者中，mOS 仅为 75 天，提示该人群预后极差。

疾病分期、是否存在结外受累、既往是否接受苯达莫司汀治疗、是否采用联合方案、BsAb类型、是否发生 CRS 以及是否使用糖皮质激素处理BsAb相关毒性，均未对 mPFS 或 mOS 产生显著影响（P＝0.29–1.00）。

在接受BsAb治疗时乳酸脱氢酶（LDH）水平升高与 mPFS 缩短相关，但未影响 mOS。PRD（45.3%）或DHL（18.8%）患者的 mPFS 和 mOS 均较差。

在 CAR-T 治疗失败后，将BsAb作为CAR-T 治疗后一线挽救治疗较在二线及以后使用可改善 mPFS，但对 mOS 无显著影响。

共有 3 例患者合并中枢神经系统受累（格菲妥单抗，n=2；艾可瑞妥单抗，n=1），接受BsAb治疗的中位疗程数为 3 个周期（范围 1–6 个），治疗过程中均出现疾病进展。

在CAR-T耐药（90天内进展/失败）患者和CAR-T治疗90天后失败的患者中，BsAb治疗的ORR相似（52.6% vs 54.3%；P=0.91）；然而，CAR-T耐药患者使用BsAb的CR率较低（15.8% vs 42.9%；P=0.04）。此外，CAR-T耐药患者使用BsAb的mOS显著缩短（150天 vs 1045天；P =0.02）。

这些真实世界数据与关键临床试验中报道的 CAR-T 治疗失败后应用BsAb的缓解率结果一致。尽管本研究队列中的缓解率与其他用于R/R LBCL的挽救治疗方案相当，但我们观察到，在CAR-T治疗失败后序贯应用BsAb可带来更为有利的生存结局。既往回顾性分析显示，抗CD19  ADC药物loncastuximab在CAR-T治疗后应用的CR率为17%，中位CR持续时间为7.6个月，mPFS为12个月。类似地，ECHELON-3研究报道，利妥昔单抗联合来那度胺和维布妥昔单抗用于R/R LBCL治疗的CR率为 40%，但在既往接受过CAR-T治疗的患者中，mPFS仅为3个月。

本研究的数据进一步提供了关于 CAR-T 治疗失败后接受 BsAbs治疗患者中，影响生存结局的临床及疾病特征的深入信息。研究显示，在CAR-T治疗失败后将 BsAbs 作为一线挽救治疗的患者，其缓解率更高。此外，CAR-T 耐药是随后接受 BsAbs 治疗后生存不良的重要预测因素之一。这一现象可能反映了近期CAR-T暴露后 T 细胞功能受损或耗竭状态，亦或提示疾病本身具有更具侵袭性的生物学特征。未来仍需结合生物学相关指标，以进一步阐明耐药机制。

此外，肿瘤负荷较高的患者同样预后较差。综合来看，这些结果提示，有必要探索对 T 细胞功能依赖性较低的替代治疗策略，或作为 BsAbs 治疗前的减瘤过渡方案。值得注意的是，连续接受 CAR-T 和 BsAbs 均治疗失败的患者预后极差，其中位总生存期（mOS）不足 3 个月。未来评估新型治疗药物的临床试验应优先关注该人群，并确保患者能够及时入组。

参考文献：Melody M, et al. Outcomes of bispecific antibodies after CAR T-cell failure for large B-cell lymphoma: results from the ABC consortium. Blood Adv. 2026 Jan 13;10(1):228-232.