PFS达34个月，HR 0.44 | TOP研究将于2026 ELCC公布EGFR伴TP53共突变NSCLC一线生存新突破

p53蛋白被誉为“基因组守护者”，是人体最关键的抑癌屏障之一。p53是一种转录因子，可调控数百个基因表达，从而抑制异常细胞增殖、促进DNA修复、诱导细胞凋亡，并维持基因组稳定。因此，p53在防止细胞癌变中发挥重要作用。然而，编码p53的抑癌基因TP53是人类癌症中最常发生突变的基因之一，超过一半的实体瘤存在该基因改变。一旦p53失去功能，细胞便失去关键的生长控制机制，癌症得以发生和进展^[2]。

EGFR突变NSCLC中TP53共突变更常出现，发生率高达约40%-60%^[3]。EGFR伴TP53共突变晚期NSCLC患者的预后更差。真实世界研究显示，EGFR伴TP53共突变患者的PFS和总生存期（OS）显著低于TP53野生型（PFS HR=1.4，P=0.0196；OS HR=1.6，P=0.0088）^[4]。而EGFR伴TP53共突变患者接受EGFR-TKI单药治疗的中位PFS仅约6.5-11.2个月，中位OS仅约21-28个月^[5]。值得关注的是，无论TP53突变发生于何种突变类型或功能亚型，TP53共突变是EGFR突变NSCLC患者的独立不良预后因素。然而，目前临床中暂无针对此类共突变NSCLC患者的标准治疗方案，提示EGFR伴TP53共突变患者面临较大未被满足的临床需求，也亟需针对此类患者的特定治疗方案。

随着FLAURA2研究结果的公布，一线奥希替尼联合化疗成为EGFR敏感突变NSCLC总人群患者的新选择。在FLAURA2研究中，一线奥希替尼联合化疗相较奥希替尼显著延长晚期EGFR敏感突变NSCLC的PFS和OS（PFS HR=0.62，P<0.0001；OS HR=0.77，P=0.02）。FLAURA2高危亚组分析显示，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼亦显示出疾病进展和死亡风险降低的趋势（PFS HR=0.57），两组患者中位OS分别为51.1 vs 43.1个月（OS HR=0.71）。需要指出的是，FLAURA2研究中针对高危患者人群分析为探索性分析结果，而在2024 ASCO公布研究设计方案的TOP研究再次引发关注，该研究有望为EGFR伴TP53共突变人群提供首个III期前瞻性研究数据。

TOP研究是一项随机对照、多中心、III期临床试验，旨在评估奥希替尼+化疗在此类高危人群中的疗效和安全性。携带EGFR 19del或L858R突变且合并TP53突变的初治晚期非鳞状NSCLC成年患者符合入组条件。患者按1:1比例随机分配接受奥希替尼联合化疗（奥希替尼 80mg QD + 培美曲塞 500 mg/m² + 卡铂 AUC5，每3周一次，共4个周期；后续接受奥希替尼 80mg QD + 培美曲塞 500 mg/m²，每3周一次维持治疗）或奥希替尼单药治疗（80mg QD），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据WHO PS评分（0/1）、脑转移状态（有/无）以及突变类型（Ex19del/L858R）对患者进行分层。主要终点为研究者评估的PFS；次要终点包括客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DoR）、安全性和OS。探索性终点为TP53共突变与疗效的相关性，以及动态ctDNA分析揭示的联合治疗耐药机制。

疗效数据分析截至2025年11月11日，PFS数据成熟度59%。奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药显著改善PFS，两组的中位PFS分别为34.0个月和15.6个月（HR 0.44，95% CI 0.32，0.61；P＜0.001）。预设各亚组中PFS获益表现一致，包括伴有CNS转移或L858R突变亚组。此外，联合组在ORR、中位缓解持续时间等疗效数据方面均更优。安全性分析显示联合方案与既往研究数据保持一致，未出现新的安全性信号。

既往研究中EGFR-TKI单药在这类人群中的疗效较有限。TOP研究是首个证明在EGFR伴TP53共突变晚期NSCLC患者中，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药能显著延长PFS的前瞻性III期临床试验。研究结果提示，此类高危人群可能从联合治疗中取得更大获益。

TOP研究作为首个专门针对EGFR伴TP53共突变高危患者设计的前瞻性III期临床试验，为该类高危人群的一线治疗提供了高级别循证医学证据。研究结果表明，相较单药治疗，奥希替尼联合化疗方案能显著延长患者的PFS，并展现出潜在的OS获益趋势。TOP研究填补了在该细分领域缺乏前瞻性数据的空白，证明了通过一线靶化联合治疗策略改善高危患者预后及生存的潜能。期待TOP研究在2026 ELCC大会正式公布，将为EGFR伴TP53共突变NSCLC高危患者的一线联合治疗选择提供重要参考依据。