MM学院 | 伊沙佐米联合Iberdomide、地塞米松治疗老年首次复发MM的2期研究

入组标准为70岁及以上的首次复发多发性骨髓瘤成年患者，符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）制定的复发/难治性多发性骨髓瘤诊断标准；既往仅接受过一线治疗（每种治疗至少3个周期）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2分；肾功能良好（肌酐清除率≥30mL/min），绝对中性粒细胞计数≥1000/mm³，血小板计数≥75000/mm³。排除标准为对硼替佐米耐药、既往接受过泊马度胺或Iberdomide治疗的患者。

本研究为前瞻性、多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，在IFM的22个中心开展。

所有患者接受口服Iberdomide（第1-21天，1.6mg/天）、口服伊沙佐米（第1、8、15天，3mg/天）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，治疗周期为28天。其中Iberdomide剂量采用CC-220-MM-001研究确定的Ⅱ期推荐剂量，伊沙佐米选择3mg（常规4mg）以降低血小板减少症风险。为优化老年人群的用药安全性，地塞米松采用短期给药（共6个周期）+快速减量方案：第1-2周期第1、8、15、22天给药20mg，第3-6周期同时间点给药10mg。

本研究共纳入70例初复发多发性骨髓瘤患者，基线特征如下：

1. 人口学特征：男38例、女32例；中位年龄76岁（范围70-87岁），29%（20例）患者年龄>80岁；50%（35例）患者经IMWG衰弱评分判定为frail（评分≥2），50%为fit或intermediate（评分0-1）；ECOG评分0-1分者占94%（66例），2分者占6%（4例）。

2. 细胞遗传学与疾病病程：54例患者检测高危细胞遗传学异常，其中18.5%（10例）存在17p缺失，15%（8例）存在t(4;14)易位；从确诊多发性骨髓瘤至入组研究的中位时间为28个月（范围5-130个月）。

3. 既往治疗与耐药情况：87%（61例）患者既往接受过来那度胺治疗，44%（31例）接受过蛋白酶体抑制剂治疗，37%（26例）接受过抗CD38抗体治疗；74%（52例）对来那度胺耐药，37%（26例）对抗CD38抗体耐药，且37%（26例）同时对来那度胺和抗CD38抗体耐药。

4. 一线治疗方案：>10%的患者采用的一线方案为达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（37%，26例）、硼替佐米+来那度胺+地塞米松（31.5%，22例）、来那度胺+地塞米松（18.5%，13例）。

截至2024年4月14日数据截止日，44%（31例）患者仍在接受治疗，56%（39例）停止治疗，其中47%（33例）因疾病进展停药，6%（4例）因不良反应停药，3%（2例）因死亡停药。

1. 整体缓解情况：总缓解率（ORR）为64%（45例），其中36%（25例）达到VGPR及以上缓解，包括6例完全缓解（CR）、19例非常好的部分缓解（VGPR）、20例部分缓解（PR）。

2. 亚组缓解情况：来那度胺耐药患者（52例）的总缓解率为60%，同时对来那度胺和抗CD38抗体耐药的患者（26例）总缓解率为58%；17p缺失患者（10例）的总缓解率较低，仅为30%。

3. 缓解持续时间：所有有效患者的中位缓解持续时间未达到，12个月缓解持续率为76%（95%CI：64%-90%）。

4. 无进展生存期：中位随访14个月时，患者中位PFS为13个月（95%CI：8.2个月-未达到）；其中同时对来那度胺和抗CD38抗体耐药的患者中位无进展生存期为9.9个月（95%CI：5.7个月-未达到），其余患者为15个月（95%CI：9.9个月-未达到），两组差异无统计学意义（p=0.63）；体弱患者与非体弱患者的中位PFS无明显差异。

5. 总生存期：患者中位OS未达到，12个月OS率为86%（95%CI：78%-95%）。

截至数据截止日，患者接受I2D方案治疗的中位周期数为10个（范围1-27个），不良反应以1-2级为主，3-4级非血液学不良反应发生率低，具体如下：

1. 血液学不良反应：中性粒细胞减少是最常见的治疗相关不良反应，发生率为54%（34例），其中46%（29例）为3-4级，是最主要的3-4级毒性；贫血发生率11%（7例），3-4级占2%（1例）；血小板减少症发生率11%（7例），3-4级占9%（6例）。

2. 非血液学不良反应：胃肠道疾病（36%，23例）、感染（30%，19例）、疲劳（22%，14例）、失眠/睡眠障碍（22%，14例）、周围神经病变（22%，14例）、肌肉痉挛（42%，21例）为常见不良反应，且均以1-2级为主；3-4级感染发生率8%（5例），包括2例新冠、2例肺炎、1例败血症，2例患者因感染死亡；皮疹发生率9%（6例），3-4级占5%（3例）；仅1例（1%）患者发生深静脉血栓。

3. 耐受性与剂量调整：体弱患者与非体弱患者的2级以上毒性发生率无明显差异；仅6%（4例）患者因治疗相关毒性永久停药，分别为皮疹1例、血细胞减少2例、周围神经病变1例；24%（17例）患者调整Iberdomide剂量，25%（18例）调整伊沙佐米剂量，10%（7例）调整地塞米松剂量。

4. 周围神经病变：所有周围神经病变均为1-2级，无3-4级病例，相较于PVd方案（3-4级周围神经病变发生率>8%）耐受性更优。

结合入组人群的高风险特征，I2D 方案仍展现出良好的疗效：64% 的总缓解率在老年难治性患者中表现优异，且对来那度胺联合抗 CD38 抗体耐药的患者也能达到 58% 的总缓解率；中位无进展生存期超 1 年，12 个月缓解持续率 76%、总生存率 86%，且体弱患者与非体弱患者的无进展生存期无差异，说明该方案对体弱老年患者同样有效。

与其他针对来那度胺/抗CD38抗体耐药患者的治疗方案相比，I2D方案的老年人群适配性更突出：

1. 泊马度胺+伊沙佐米+地塞米松方案在ALLIANCE A061212试验中展现出63.2%的总缓解率和20.3个月的中位无进展生存期，但该试验入组患者中位年龄66岁，且无达雷妥尤单抗暴露/耐药患者，与本研究的老年难治性人群不同。

2. PVd方案在DREAMM-8试验中对来那度胺/抗CD38抗体耐药患者的中位无进展生存期为12.7个月，但3-4级周围神经病变发生率较高，老年体弱患者耐受性差。

3. 卡非佐米+地塞米松（Kd）方案的无进展生存期较好，但双周给药模式对老年体弱患者而言依从性低。

4. Belantamab mafodotin联合Pd/Vd方案疗效良好，但眼部不良反应发生率高，对老年患者不友好。

5. Cilta-cel和ide-cel等BCMA靶向CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中疗效显著，但入组患者中70岁以上人群占比极低，其在老年患者中的安全性尚未证实；BCMA/GPRC5D双特异性抗体虽缓解率高，但细胞因子释放综合征、感染等不良反应的老年人群风险仍需验证。

综上，I2D方案是首个在高风险老年初复发多发性骨髓瘤患者（含来那度胺/抗CD38抗体耐药者）中展现出良好疗效-安全性平衡的全口服方案，为该类难治性人群提供了新的治疗选择。

伊沙佐米联合Iberdomide、短期低剂量地塞米松（I2D）方案在70岁及以上初复发多发性骨髓瘤患者中展现出良好的疗效与安全性平衡，即使是对来那度胺和/或抗CD38单抗耐药的患者，也能获得可观的缓解率和生存期，且全口服给药便捷、毒性可控，尤其适合老年体弱人群。