【文献速递】固定疗程皮下注射莫妥珠单抗治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤：关键2期初步分析

许多FL患者在接受初始治疗后会出现疾病复发，且随着治疗线数增加，无进展生存期逐渐缩短，因此需要针对R/R FL的有效新疗法。T细胞疗法（包括CAR-T和双特异性抗体）已改变了R/R FL的治疗格局。

莫妥珠单抗是一种CD20×CD3 T细胞衔接双特异性抗体，可靶向清除B细胞。其静脉制剂已获FDA加速批准和EMA有条件上市授权，成为首个用于治疗经≥2线系统治疗的R/R FL患者的双特异性抗体。在一项关键II期研究中，静脉剂型的总缓解率为80%（CR率60%），中位无进展生存期（PFS）为17.9个月，在高危患者中疗效一致且安全性可控。

皮下注射剂型可缩短给药时间、改善便利性，并因延迟和降低血药峰浓度而可能减少细胞因子释放综合征事件。本文报告莫妥珠单抗皮下剂型在经≥2线治疗的R/R FL患者中的药代动力学、疗效、安全性等主要分析结果，并与同一研究中静脉剂型队列进行对照。

这是一项多中心、开放标签的I/II期研究（NCT02500407），旨在评估莫妥珠单抗皮下剂型在复发/难治性B细胞血液恶性肿瘤患者中的疗效与安全性。

本文报告的是其中针对经≥2线治疗（含抗CD20疗法和烷化剂）的R/R FL患者的II期剂量扩展队列数据，并以静脉剂型队列作为研究内对照。皮下剂型采用21天周期、剂量递增方案（第1周期第1天5mg，后续45mg）给药，注射时间约30-60秒，不强制住院。

共同主要药代动力学终点为第3周期谷浓度和0-84天AUC，以验证皮下剂型非劣于静脉剂型。次要终点包括完全缓解（CR）率、总缓解率、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性评估采用CTCAE 4.0标准，细胞因子释放综合征按ASTCT标准分级。健康相关生活质量通过EORTC QLQ-C30和FACT-LymS量表评估。样本量94例足以确保药代动力学非劣效检验的把握度。

2021年4月至2023年2月间，94例R/R FL患者入组并接受皮下剂型治疗。截至2024年7月24日，60例（63.8%）完成初始治疗，34例（36.2%）停药，停药原因为疾病进展（22例）、死亡（4例）、不良事件（4例）等。中位研究时间为26.1个月。静脉剂型对照队列纳入90例患者，中位研究时间22.5个月。两队列中位治疗周期均为8周期。皮下队列中位年龄65岁，43.6%为女性，87.2%为III/IV期，中位既往治疗线数为3线，62.8%对末线治疗难治，46.8%对抗CD20单抗和烷化剂双重难治。两组基线特征总体均衡。

皮下剂型队列全部94例患者均可评估疗效，总缓解率为76.6%，CR率为61.7。中位完全缓解持续时间为34.6个月，中位PFS为23.7个月，中位OS尚未达到。预设敏感性分析（排除1例因COVID-19在肿瘤评估前死亡或停药的患者）显示总缓解率为77.4%，CR率62.4%，中位PFS为24.0个月。皮下剂型的各项疗效指标与静脉剂型相似。

安全性分析纳入全部94例接受皮下剂型的患者。任何级别不良事件发生率为98.9%，最常见为注射部位反应（60.6%）、乏力（35.1%）、细胞因子释放综合征（29.8%）和腹泻（20.2%）。3/4级不良事件发生率48.9%，严重不良事件39.4%。5级事件（死亡）发生率5.3%，主要为COVID-19相关。导致剂量中断的不良事件发生率为40.4%，最常见为COVID-19（12.8%）和中性粒细胞减少（10.6%），无导致剂量调整的事件。

皮下队列的3/4级和严重不良事件发生率数值上低于静脉队列。5级事件和导致停药的事件发生率虽低但数值上高于静脉队列，反映了非同期入组及COVID-19大流行对皮下队列的影响。

细胞因子释放综合征(CRS)发生率为29.8%，主要为低级别（1/2级27.6%，3级2.1%），均发生在第1周期。至事件发生的中位时间为2天，中位持续2天。8.5%患者接受托珠单抗治疗，6.4%接受糖皮质激素，截至数据截止时所有事件均已缓解。