套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有高度侵袭性且难以治愈的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的6%～8%[1]。多数MCL患者在一线治疗后会出现复发，且预后较差，其5年总生存（OS）率仅为36%[2]。 病例回顾 患者男，51岁。 现病史：2014年7月发现巨脾，多发浅表淋巴结肿大，PET-CT显示脾脏肿大，两侧颈部、两侧腋窝、纵隔等多发淋巴结肿大。经骨髓穿刺与活检，行腹腔镜探查与脾切除术，诊断为MCL IV期 A组，MIPI评分0分，低危。 治疗经过： 2014年10月31日至2015年6月11日，患者接受8疗程R-CHOP方案化疗，疗效评估为疾病稳定（SD）。 2017年12月6日复查发现骨髓微小残留病灶（MRD），2018年1月至2019年12月接受8疗程利妥昔单抗靶向治疗。 2020年4月开始口服BTK抑制剂（BTKi），病灶一度缩小，2021年8月12日左颈部、锁骨上窝淋巴结再次增大，疗效评估为疾病进展（PD）。 2021年9月16日至2022年7月21日接受PI3K抑制剂治疗，疾病仍进展。 2022年8月19日，患者入组CD19 CAR-T细胞治疗临床试验（NCT04718883）。期间出现发热、咳嗽及炎症指标升高，经抗感染治疗后症状好转。2022年8月30日采集外周单个核细胞制备CAR-T细胞，未进行桥接治疗。2022年9月20日至9月22日进行FC方案预处理，出现发热，给予抗感染干预后症状控制，10月13日再次进行FC方案预处理，10月25日回输CAR-T细胞（100×106个）。 疗效评估：CAR-T细胞回输后仅1个月疗效评估为CR，后续持续CR状态达32个月。患者的整体治疗耐受性良好，未发生细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。 专家访谈 作为NHL的一种独特亚型，MCL兼具高侵袭性和不可治愈性，主要发病人群以老年男性为主，中位发病年龄约60岁，且80％以上的患者诊断时已处于疾病晚期[1]。对于年轻或体能状态良好的MCL患者，通常采用强化免疫化疗（CIT）联合自体造血干细胞移植（ASCT）作为一线标准治疗；而老年或虚弱患者则多选择VR-CAP、BR或R-CHOP等耐受性较好的治疗方案[3]。尽管如此，MCL具有难以避免的复发倾向。数据显示，约48%的患者在一线治疗（包括免疫化疗、BTKi方案等）后发生复发或难治，进入到R/R MCL挽救治疗阶段[2]。目前，临床中对这部分患者的治疗仍面临以下挑战： 首先，目前对于R/R MCL尚无最佳治疗标准，挽救治疗方案的选择需综合考虑患者状态、既往治疗情况、分子标志物和潜在毒性等因素。近年来，BTKi、来那度胺和硼替佐米等药物在R/R MCL中显示出了一定的疗效，然而，多数患者仍难以避免出现PD、耐药性、毒性以及维持治疗效果有限等问题。此外，随着治疗线数的增加，治疗的缓解持续时间往往会进行性缩短，使得后续的治疗变得更加困难[4]。 其次，MCL细胞具有高度增殖活性和基因组不稳定性，在治疗过程中容易发生克隆演变而出现耐药，使得疾病快速进展。尤其是对于早期复发（一线治疗后18个月内）的患者，其疾病进展往往更迅速，对后续治疗的反应也更差[5]。数据显示，BTKi治疗失败后，患者的OS仅为6~10个月[6,7]。 再者，在多次治疗后，R/R MCL患者的身体机能往往受到较大影响，骨髓抑制、感染等并发症的发生率增加，对后续治疗的耐受性进一步降低。此外，中老年R/R MCL患者占比较高，其本身常伴有心血管疾病、糖尿病等多种基础疾病，对高强度治疗的耐受性更差。 目前，针对R/R MCL的不同临床研究的结果存在一定差异，各种治疗方案的疗效和安全性尚未完全明确，这导致临床实践中缺乏统一的治疗标准。更重要的是，患者的个体差异较大，基于现有证据制定的治疗方案在临床实践中面临较大变数，进一步增加了临床决策的难度。 在该病例中，患者经历了一线R-CHOP化疗两年半左右出现复发，后续使用BTKi和PI3K抑制剂仍然病情进展。此时患者已处于高危状态，后续可以选的治疗方案更少，面临的治疗局面更加严峻。 CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者的自体T细胞，使其表达CAR后再回输患者体内，进而特异性识别并攻击表达特定肿瘤抗原（CD19）的MCL细胞[8]。瑞基奥仑赛作为CAR-T细胞疗法的代表，为R/R MCL患者提供了极具潜力的治疗选择，开创了这一领域新的治疗范式。 根据关键性II期JWCAR029-005研究，在70例既往BTKi经治的R/R MCL患者中（≥3线经治占比70%），59例接受了CAR-T细胞输注。截至2024年1月25日，数据显示，瑞基奥仑赛治疗的客观缓解率（ORR）达81.36%，完全缓解率（CR率）达到67.80%，患者的中位无进展生存期（mPFS）、中位缓解持续时间（mDOR）和中位总生存期（mOS）分别为13个月、18.1个月和19.5个月[9]。本例患者作为该研究中的一例受试者，在经过多轮治疗后仍旧PD的情况下，不仅病情获得控制，还维持CR状态长达32个月。这表明瑞基奥仑赛在R/R MCL治疗中不仅能够快速缓解病情，还能在较长时间内保持病情稳定，减少复发风险。 在安全性方面，该研究中患者的中位年龄达59岁，多为中老年患者，瑞基奥仑赛在该人群中展现出了良好的安全性和治疗耐受性。不良反应（AE）的发生率低且可控，≥3级CRS和≥3级神经毒性（NT）的发生率均为6.8%，未发生药物相关性死亡事件[9]。 基于这一研究成果，瑞基奥仑赛被《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2025）》列为R/R MCL患者挽救治疗的II级推荐用药，确立了其在R/R MCL治疗中的重要地位[10]。 回顾本例患者的治疗历程，患者诊断为IV期MCL后，除了首次R-CHOP治疗获得疾病稳定，后续的一系列治疗均再次复发进展，直到患者接受CAR-T细胞治疗才迎来转机。在接受瑞基奥仑赛治疗过程中，回输后仅1个月后疗效便评估为CR，并持续CR状态达32个月。同时，患者整体耐受性良好，不良反应可控。 CAR-T细胞治疗在该病例中取得显著疗效，得益于其作用机制优势。CAR-T细胞治疗实现肿瘤细胞精准杀伤，不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）的抗原呈递。这种靶向机制独立于传统的化疗、靶向治疗（如BTKi）或免疫治疗，因此其疗效不受既往经治的影响。此外，CAR-T细胞通过其内部信号域激活T细胞信号通路，不仅增强了抗肿瘤活性，还促进T细胞扩增，进而减少其耗竭风险[12]。因此，CAR-T细胞仅需一次输注即可精准杀灭MCL肿瘤细胞达到深度缓解，并可在患者体内持续存在数月甚至数年，持续免疫监视和清除残留的肿瘤细胞，降低复发风险。 此外，CAR-T细胞疗法具备个体化定制的治疗优势，能够更好地适应患者的病情，提高治疗的针对性和有效性。作为CAR-T细胞疗法在R/R MCL患者中的优势产品，瑞基奥仑赛采用T细胞纯化、冻存、慢病毒载体、动态扩增等技术，并使用4-1BB作为共刺激域，在体内续存时间更长，可为患者带来更长期的临床获益。 目前，CAR-T细胞治疗在R/R MCL患者中已展现出显著的疗效，未来还可以通过优化治疗策略进一步提升患者的生存获益。 首先，对于高危患者（如存在TP53突变、高Ki-67指数或对BTKi耐药的患者），在疾病早期（如二线治疗甚至一线治疗阶段）即引入CAR-T细胞治疗，或能提高治疗反应率并延长生存。对于完成一线诱导治疗后仍显示MRD阳性的患者，CAR-T细胞治疗作为巩固方案可能替代移植，并通过持续的免疫监视作用降低复发风险。其次，对于肿瘤负荷较高的患者，可考虑优化桥接治疗（如短期靶向治疗或化疗）来降低肿瘤负荷，提高CAR-T细胞治疗的疗效，同时降低CRS和ICANS的发生风险。此外，期待更多研究深入探索CAR-T细胞治疗与其他治疗手段（如BTKi、免疫检查点抑制剂、化疗或放疗）的联合应用策略，以进一步增强抗肿瘤活性。通过综合评估肿瘤特定生物标志物[Ki-67、肿瘤代谢体积（TMTV）等]，有望精准筛选出CAR-T细胞治疗的优势获益人群。未来，随着生物标志物研究的深入和治疗策略的优化，CAR-T细胞治疗将迈向更高层次的精准医疗模式，为更多R/R MCL患者带来新的治愈希望。 李萍 教授 [1]套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）. 免责声明 关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®） - 滑动查看更多介绍 - 关于药明巨诺 - 滑动查看更多介绍 - 前瞻性声明 - 滑动查看更多介绍 -
瑞基奥仑赛为多线治疗复发后的R/R MCL患者带来持久深度肿瘤缓解，为临床治疗提供了新希望。
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2026-06-08
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