真实世界数据揭示两种BCMA CAR-T疗法的免疫机制与临床表现

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已经彻底改变了多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗模式。两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T产品ide-cel和cilta-cel已经获得FDA批准用于治疗MM。然而，多数接受BCMA靶向CAR-T的MM患者仍会经历毒性反应并最终复发，这凸显了优化CAR-T治疗策略的迫切需求。

2025年7月，《Nature Communications》期刊发表了题为“Immune correlates of anti-BCMA CAR-T products idecabtagene vicleucel and ciltacabtagene autoleucel in a real-world cohort of patients with multiple myeloma”的研究。该研究在真实世界中前瞻性纳入了39例接受cilta-cel或ide-cel治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者，通过系统的免疫监测与临床数据分析，深入比较了两款已上市BCMA CAR-T产品在体内扩增特征、免疫表型、基因表达谱以及与治疗反应和毒性之间的关系。研究发现cilta-cel在CD4+ CAR-T扩增、持久性及抗原非依赖性激活方面更为显著，且与较高的反应率及更频繁的非典型神经毒性事件相关联。

研究结果

接受cilta-cel治疗的患者在真实世界中展现出区别于ide-cel的不良反应

研究人员在这项真实世界的前瞻性生物监测研究（2043GCCC）中，共纳入39名多发性骨髓瘤（MM）患者，其中23例接受了cilta-cel治疗，16例接受了ide-cel治疗。对比两组患者，在性别、年龄和种族、疾病特征、既往治疗线数或血清β2微球蛋白水平（作为肿瘤负荷的指标）方面没有差异；两组既往治疗在总体缓解率（ORR）或完全缓解率（CR）方面也无统计学显著差异。

在分析CAR-T相关不良反应时，研究人员发现两组在细胞因子释放综合征（CRS）和典型的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）方面发生率相似。相比之下，cilta-cel组疗后感染的发生率更高（78.3% vs. 12.5%）。cilta-cel患者细菌感染的类型包括：菌血症（6/14；43%）、结肠炎（5/14；36%）、泌尿道感染（5/14；36%）、肺炎（2/14；14%）和深部组织感染（1/14；7%）。同时，cilta-cel组还表现出更多非ICANS类型的神经毒性（26.1% vs. 0.0%），多数为非典型神经毒性包括面神经麻痹，其次是帕金森样综合征。

接受cilta-cel治疗的患者在体内表现出更显著的CAR-T扩增峰值和持续性对比两组患者的CAR-T扩增情况，研究人员发现cilta-cel组CAR-T占T细胞的百分比显著高于ide-cel组，cilta-cel组CD4+和CD4+CD8+双阳性的CAR-T扩增明显更显著，但两组CD8+CAR-T数量并无显著差异。

同时，CAR-T细胞回输后，两组淋巴细胞和总T细胞计数明显增加，cilta-cel组的白细胞也显著上调。在CAR-T扩增峰值时，cilta-cel组T细胞和CAR-T细胞的绝对计数，均显著高于ide-cel组。

研究人员进一步分析了CAR-T细胞中CD27的表达是否与其增殖能力相关，因为既往研究表明，CD27表达与CAR-T细胞的激活和持续存在密切相关。他们发现，在CAR-T输注后的早期阶段，cilta-cel组患者的CD4+和CD8+ CAR-T细胞中CD27的表达显著高于ide-cel组，这一差异一直持续到治疗后第4周。

值得注意的是，cilta-cel CAR-T的强烈增殖还引起了血液病理科的关注。在CAR-T扩增高峰（大约在输注后第11天）期间，cilta-cel患者的外周血中出现大量“非典型”淋巴细胞。这些细胞经流式细胞术确认均为CAR-T，数量最多时可占白细胞总数的95%。在形态学上，这些CAR-T表现为胞质丰富、染色质成熟，细胞核轮廓卵圆或不规则，胞质呈淡嗜碱性且无颗粒，呈现出典型的活跃淋巴细胞特征。

临床反应与CAR-T扩增峰值相关

研究人员追踪了所有患者在CAR-T治疗后的临床过程。尽管cilta-cel的CAR-T细胞剂量显著低于ide-cel，在第1个月和第3个月时，cilta-cel组的总缓解率分别为82.6%和90.9%，高于ide-cel组的64.3%和76.9%，但差异未达到统计学显著水平。两组的无进展生存期（PFS）也相近，cilta-cel组为18.0个月，ide-cel组为16.6个月。

当分别比较cilta-cel与ide-cel组的CAR-T扩增峰值与缓解深度之间的关系时，由于两组疗效较为一致且样本量有限，未观察到显著关联。然而，当将两组数据合并后，研究人员发现CAR-T总量、CD4+ CAR-T与CD8+ CAR-T的峰值扩增水平与治疗反应之间存在显著正相关。

cilta-cel和ide-cel在患者体内呈现出不同的T细胞表型与转录特征

为探究CAR-T扩增差异的根源，研究人员比较了两种产品在体内的T细胞表型和基因表达特征。他们发现，cilta-cel治疗后扩增的CAR-T细胞以效应记忆（EM）型为主，T记忆干细胞（TSCM）比例较低，而在ide-cel组则相反。

通过对一名典型cilta-cel患者进行单细胞RNA测序，研究人员观察到CAR-T细胞在前四周内从增殖型向效应记忆型逐步转变：在扩增高峰时，约半数CAR-T细胞表达增殖相关基因，如Ki-67、拓扑异构酶II、Cyclin，而在后续2–3周内，这些细胞转而表达效应/记忆功能相关基因。有趣的是，对同一患者、同一时间点的CAR− CD4+和CD8+ T细胞亚群分析未见差异（图4E），提示CAR-T的记忆转化是由CAR结构或其代谢/功能特性驱动的。这一结果提示，两款BCMA CAR-T的CAR结构可能在患者体内诱导出具有不同功能特征的CAR-T细胞，从而影响其扩增模式和抗肿瘤活性。

cilta-cel CAR-T在体外表现出构建特异性的持续激活状态

为明确cilta-cel与ide-cel之间临床和免疫学差异的来源，研究人员使用统一生产制造流程，在三位健康供体的T细胞中分别构建了两种CAR结构。这样可排除制造工艺的影响，更清晰地评估CAR结构本身的功能特征。

结果显示，在相同条件下培养10天，cilta-cel CAR-T的扩增能力与细胞活力均低于ide-cel，对应地，其促凋亡相关分子（如TRAIL和Annexin V）表达更高。此外，cilta-cel CAR-T表面CAR分子的表达密度更高，且CD4/CD8比值偏高，尽管两者的转导效率一致。

在不含外源性细胞因子和目标抗原的体外培养环境中，cilta-cel CAR-T依然能够自发分泌大量IL-2和TNF-α，表现出抗原非依赖性的持续激活状态；而两种CAR-T在IFN-γ的分泌上无明显差异。这些体外实验结果进一步支持了临床观察，即cilta-cel CAR-T在扩增能力、功能状态和持久性方面的优势主要来源于其特有的CAR结构设计。

cilta-cel CAR-T的长期持续存在与较低的早期耗竭、IL-7Rα上调及记忆表型维持密切相关

研究人员发现，cilta-cel CAR-T在体内具有显著的长期持续性，而ide-cel CAR-T则较快消失。为探讨可能机制，他们重点评估了CAR-T细胞在输注后的耗竭状态。结果显示，两组CAR-T细胞在输注初期均表现出较高的负调控分子（如PD-1、TIM-3和LAG-3）表达，但这些分子在随后的几周内迅速下降。

在ide-cel组中，研究人员观察到早期TIM3的高表达，或与PD-1和LAG-3联合高表达，可预测CAR-T细胞扩增的减少。相反，在cilta-cel组中，CAR-T扩增与负调控标志物的表达之间无相关性。

cilta-cel相关非典型神经毒性可能源于CNS中高度活化的CD4+效应记忆CAR-T细胞浸润

由于cilta-cel CAR-T在体内展现出持续扩增和活化特征，研究人员怀疑其较高的神经毒性风险可能与此相关。为此，他们重点分析了三位cilta-cel治疗后3–4周内出现非典型神经毒性（如面神经麻痹、帕金森样症状）的患者。

腰穿检查结果显示，所有患者的脑脊液中CAR-T细胞比例远高于外周血，尤其是CD4+ CAR-T显著富集于CNS，导致脑脊液中的CD4/CD8比例失衡。在PB和CSF中，CAR-T细胞多表现为效应记忆型表型，提示这类细胞可能活跃浸润中枢神经系统。

进一步分析CSF和PB中细胞因子浓度后，研究人员发现三位患者的中枢神经系统呈现出一致的细胞因子特征，表现为典型的Th1型和效应型细胞因子升高，包括MIP-1β、TNF-β、颗粒酶B、MCP-1、IL-7、IL-13和IFN-γ。

讨论

BCMA靶向CAR-T细胞为复发难治性多发性骨髓瘤带来了新的治疗希望。近期一项多中心真实世界研究中，Hansen等人发现，与ide-cel相比，cilta-cel治疗可带来更佳的临床疗效，但同时也伴随更高发生率的高级别CRS及延迟性神经毒性。然而，这些临床差异背后的免疫机制尚不明确。

本研究为39名接受cilta-cel或ide-cel治疗的真实世界MM患者提供了CAR-T输注后免疫特征的详尽解析。作为首个在真实环境下开展的前瞻性对照研究，研究人员发现cilta-cel CAR-T相较于ide-cel表现出更晚出现、但扩增更剧烈且更持久的体内动态。

在其他血液恶性肿瘤的研究中，CD4/CD8双阴性（double-negative）CAR-T细胞被认为与CAR-T的持续存在有关。但在本研究中，研究人员未观察到稳定的CD4/CD8双阴性BCMA CAR-T群体。然而，研究人员确实观察到cilta-cel治疗后患者中一致性地出现了一类特殊且容易识别的CAR-T亚群：CD4+CD8+双阳性T细胞。研究人员推测该细胞亚群可能一方面增强了抗骨髓瘤作用，另一方面也可能是cilta-cel相关非典型毒性（如神经毒性）的一部分来源。

参考文献：

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