早期ADC因稳定性差、靶向性不足等问题，疗效和安全性不佳。随着抗体工程、连接子技术、偶联技术的进步，ADC的稳定性、疗效和安全性得到显著提升，成为药物研发热点（>300个在临床试验，>5000个在早期开发）。在ADC开发的所有不利因素中，安全性（毒性）是最大关切。载荷本身治疗指数窄，脱靶暴露会导致严重副作用。即使将载荷与抗体偶联，ADC的毒性仍主要与载荷相关，且使用同类连接子-载荷的ADC通常表现出高度相似的毒性特征。这其中也涌现出另外一个问题：非临床动物毒理试验与临床试验的毒性表现是否一致？换言之，非临床毒理研究可为临床研究潜在毒性风险，能提供多少有价值信息？抗体结构（Fc段与FcγR/FcRn/CLR等的相互作用）类型（可裂解 - 酸敏感/GSH还原/酶解；不可裂解）类型（微管抑制剂 - MMAE/MMAF/DM1/DM4；DNA损伤剂 - PBD/Calicheamicin；拓扑异构酶I抑制剂 - SN-38/DXd；新型 - RNAi/Bcl-xLi/PROTAC等）理化性质（电荷 - 影响膜通透性/旁观者效应；亲水性/疏水性 - 影响聚集、分布、肝摄取）药物抗体比率(DAR) - 与效/毒正相关，过高增加清除和肝蓄积。高IC50 = 低效高耐受：如Doxorubicin (早期ADC使用)，ADC疗效差。微管抑制剂 (MMAE, MMAF, DM1, DM4): 成功应用于ADC，但对快速增殖组织（血液、皮肤、GI）毒性显著。DNA损伤剂(PBD)：细胞毒性最强(最低IC50)，相应ADC毒性非常明显。中等IC50：拓扑异构酶I抑制剂 (SN38, DXd): 目前最受欢迎的载荷，IC50略高于微管抑制剂，耐受剂量更高，平衡性较好(如Trastuzumab deruxtecan DAR=8)。我们参考了中国科学院上海药物研究所宫丽崑教授团队发表在Antibody Therapeutics上的文章，详细对比了13种上市ADC在主要器官系统的毒性表现及发生率，见表1。表现：骨髓抑制 - 中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血（感染、出血风险）。普遍性：所有13种上市ADC均有不同程度血液毒性。载荷类型：DNA损伤剂（如Calicheamicin）在较低剂量即表现血液毒性。微管抑制剂（如MMAE, DM1）对增殖旺盛的骨髓细胞毒性强。连接子：Val-Cit-MMAE 组合（见于5种ADC）在临床前和临床均报告显著的中性粒细胞减少（14-60%）。机制：骨髓微环境中分化的中性粒细胞局部分泌的丝氨酸蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶）可在胞外裂解Val-Cit连接子，释放膜通透性的MMAE，杀伤骨髓中分化的中性粒细胞。MMAE对高增殖活性的骨髓细胞有强效。Fc受体：FcγRIIa在巨核细胞、血小板和骨髓造血祖细胞表达，介导ADC内化（如T-DM1导致血小板减少）。靶抗原表达：HER2, CD19, CD22, CD30等抗原在骨髓有表达，增加了相关ADC的骨髓毒性风险。表现：恶心（23-79%）、呕吐（13-47%）、腹泻（2-59%）、腹痛（9-36%）、便秘（12-37%）、消化不良（9.2-12%）、口干（16.7%）、口腔炎（13-14.1%）。临床前可见呕吐、肠道组织病理学改变（单细胞坏死、炎症）。靶抗原广泛表达：HER2（唾液腺、食管、小肠、直肠、肝）、Trop-2（食管、喉、口腔粘膜、唾液腺、胰、肝）、Nectin-4（口腔粘膜、唾液腺、胰、食管、胃）、FRα（唾液腺、结肠）等在消化系统广泛表达。Lewis Y靶向的BR96-阿霉素在I期临床出现严重GI毒性。载荷对快速增殖细胞的杀伤：肠粘膜细胞更新快，对超强细胞毒载荷敏感（如DM4在猴中导致胃食管单核细胞浸润）。表现：临床前：皮肤色素沉着、黑斑、干燥、脱屑、皮炎、溃疡。临床：皮疹（13-31%）、瘙痒（12-30%）、皮炎（10%）、皮肤干燥（4-10%）、脱发（13-39%）。载荷/连接子：主要与含Val-Cit-MMAE的ADC相关(5种中有4种报告皮肤毒性)。使用SN-38, Dxd, DMA, PE38, SG3199载荷的ADC也有报告。而使用不可裂解连接子或Calicheamicin载荷的ADC较少或无皮肤毒性。提示MMAE和/或Val-Cit连接子与（脱靶）皮肤毒性相关。靶抗原表达：HER2和Nectin-4在正常皮肤有表达。表达这些抗原的ADC（如
Enfortumabvedotin）在临床前研究中观察到皮肤毒性。而TF不表达于皮肤，Tisotumabvedotin的皮肤毒性剂量高于Enfortumabvedotin，提示皮肤毒性也与抗原表达有关。表现：临床：外周感觉神经病变（11-68.2%）、肌肉无力、味觉障碍、头痛、眩晕、脱髓鞘性神经病变、外周运动神经病变。载荷类型：主要见于使用MMAE, DM1, DM4等微管抑制剂的ADC。使用SN38和Calicheamicin的ADC仅报告头痛或眩晕。微管抑制剂破坏神经元微管功能。临床前观察难点：感觉神经障碍症状在动物中难观察。组织病理学改变（坐骨神经轴突变性等）仅在少数ADC（DM1, DM4, PE38载荷）的临床前研究中报告。机制待阐明：直接证据较少，可能与载荷（如MMAE单药在猴中导致神经病理改变）对神经元的损伤有关。表现：视力损害（1.2-84%）、干眼、角膜病变、角膜炎、微囊状上皮改变、角膜沉积物等。靶抗原表达：最直接关联！ MUC1（角膜上皮）、EGFR（角膜基底上皮）在眼组织表达。靶向它们的ADC（如Depatuxizumabmafodotin - 抗EGFR）报告了极高的眼毒性发生率（如视力模糊65%，畏光95%）。Tisotumabvedotin在组织交叉反应研究中与人/猴角膜结膜上皮有交叉反应，临床报告高频率眼毒性（包括3.2%严重溃疡性角膜炎）。载荷类型：使用MMAE或DM4的ADC报告眼毒性较多，但并非所有都发生，提示载荷非唯一因素。Fc受体表达：FcRn在眼组织表达，可能介导ADC在眼部聚集。CLRs（如MR）在角膜表达。非特异性内吞：角膜缘和角膜上皮细胞可发生巨胞饮作用（营养摄取途径），是ADC相关眼毒性的潜在机制。眼部暴露：ADC在眼组织（特别是角膜）的高暴露和渗透导致药物蓄积。眼部特性：眼部血管丰富、细胞更新快，增加了对毒性物质的敏感性。表现：临床前/临床：肝转氨酶升高（ALT/AST, 24-98%）、组织病理学改变（肝细胞坏死、窦状隙扩张等）。严重形式：肝窦阻塞综合征/肝静脉闭塞病(VOD/SOS)。载荷：MMAE本身在低剂量即可致肝损伤。T-DM1和DM1单药在分布研究中显示在肝、肺、肾等高灌注器官非特异性分布。提示载荷暴露是核心因素。靶抗原表达：HER2, EGFR, TF, CD30在肝脏有表达。Fc受体/CLR：CLR（如MR）在肝脏（Kupffer细胞）表达。MR介导的摄取是蓖麻毒素A链免疫毒素肝损伤的主要机制。非特异性内吞：肝脏（尤其是Kupffer细胞）非特异性摄取ADC速度快，Kupffer细胞在免疫偶联物处理中起重要作用。特殊肝毒性：主要与Calicheamicin载荷相关。CD33在肝脏表达，但具体发病机制未完全阐明。表现：ILD/肺炎（抗HER2 ADC中，所有级别约4.4%，≥3级约0.5%）。T-DM1, Trastuzumab deruxtecan风险显著增加。临床前可见肺泡巨噬细胞浸润、胸膜纤维化。靶抗原表达：HER2在肺和支气管组织表达是主要关联因素。靶向HER2的ADC在肺组织摄取可能导致损伤。非特异性内吞：肺泡巨噬细胞表达高水平的FcγR，可能介导ADC摄取，导致组织病理学改变。免疫/细胞毒机制：抗肿瘤药物常通过细胞毒或免疫机制诱发ILD。血液毒性，尤其是特定载荷/连接子组合（如Val-Cit-MMAE）或载荷类型（如Calicheamicin）导致的骨髓抑制，在动物模型和人体之间有很好的预测性和一致性。机制研究也支持这种一致性。于特定组合（Val-Cit-MMAE）或特定靶点（皮肤表达抗原）的ADC，皮肤毒性在非临床和临床之间存在明显的关联性和一定程度的可预测性。由靶抗原在眼组织表达驱动的眼毒性在非临床（尤其是交叉反应研究）和临床之间具有高度一致性，可预测性强。由其他因素（如非特异性摄取、载荷特性）导致的眼毒性，非临床预测性可能较弱或机制复杂。外周神经毒性（尤其是感觉神经病变）是临床的重要AE，主要由微管抑制剂载荷引起。然而，其在标准非临床毒性研究中难以被充分表征和预测。机制研究（载荷神经毒性）提供了一定支持，但模型需要改进。肝转氨酶升高在非临床和临床之间有较好的相关性。严重的特异性肝损伤（如VOD/SOS）主要出现在临床，非临床模型可能预警了肝脏是靶器官，但难以精确模拟其严重形式和发生率。GI作为毒性靶器官在非临床和临床之间有关联性（尤其是有组织病理学基础时），但非临床模型对全面评估临床常见的功能性GI症状敏感性不足。ILD是临床应用中（尤其特定靶点ADC）的重要毒性，但在标准非临床毒性研究中难以被充分预测。机制研究（靶点分布、肺泡巨噬细胞FcγR摄取）提供线索，但需要更好的模型。非临床研究对于识别主要靶器官毒性（特别是血液、肝脏、特定抗原表达器官如皮肤/眼）以及理解部分毒性机制（如载荷释放、FcR介导摄取）具有重要价值，尤其对于特定结构特征的ADC（如含Val-Cit-MMAE）。然而，非临床模型在预测某些人类特异性反应（如ILD、感觉神经病变）、主观症状（GI不适）以及精确量化某些毒性（如VOD）的发生率和严重程度方面存在局限性。充分理解这些一致性和差异性，有助于更合理地设计非临床研究、解读结果并评估临床风险。Cheng Y, Lu J, Zhang C, Yan W, Zhu P, Qin Q, Gong L. Overview of antibody-drug conjugates nonclinical and clinical toxicities and related contributing factors. Antib Ther. 2025 Mar 18.Nguyen TD, Bordeau BM, Balthasar JP. Mechanisms of ADC Toxicity and Strategies to Increase ADC Tolerability. Cancers (Basel). 2023 Jan 24;15(3):713.
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2026-06-05
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