全球首项！特瑞普利单抗联合疗法一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌III期研究突破性成果登顶《新英格兰医学杂志》

君实生物

2025/10/20

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PD-1 HER2 特瑞普利单抗尿路上皮癌北京大学肿瘤医院

近日，由北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科郭军、盛锡楠教授团队设计主导的全球首个抗HER2抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates,ADC）联合抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）用于晚期尿路上皮癌治疗的随机、对照III期RC48-016研究结果，全文正式发表于国际医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），并由郭军教授同步在2025年欧洲肿瘤内科大会（ESMO）主席论坛进行口头报告（摘要编号：#LBA7），引起国内外学者的广泛关注。

北京大学肿瘤医院郭军教授、盛锡楠教授和中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授为本文的共同通讯作者。北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、湖南省肿瘤医院曾恭谦教授以及北京大学第一医院张崔健教授为共同第一作者。

RC48-016研究（NCT05302284）是全球首个针对尿路上皮癌采用抗HER2-ADC疗法的随机对照III期临床试验，旨在评估中国原创创新组合疗法——抗HER2-ADC治疗药物维迪西妥单抗和抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合方案，相较于传统化疗用于既往未接受过系统治疗的晚期尿路上皮癌的疗效与安全性。基于该研究积极结果，国家药品监督管理局（NMPA）已于今年8月正式受理了特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗一线治疗HER2表达（HER2表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为1+、2+或3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的新适应症上市申请，有望革新尿路上皮癌治疗策略。研究结果显示：与传统化疗相比，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗一线治疗HER2表达晚期尿路上皮癌可显著延长无进展生存期（中位PFS：13.1个月 vs. 6.5个月）和总生存期（中位OS：31.5个月 vs. 16.9个月），客观缓解率（ORR）大幅提升，且安全性可控，联合治疗组与对照组所有不良事件发生率相当。

国际医学顶刊《新英格兰医学杂志》论文截图

研究背景

HER2（人表皮生长因子受体2）是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖和存活信号的调控，其扩增或过表达可能导致肿瘤细胞侵袭性增强。尿路上皮癌是仅次于乳腺癌与胃癌的HER2高表达瘤种，一直以来HER2被认为是尿路上皮癌潜在的治疗靶点，但既往开展的一系列靶向HER2的疗法均未在尿路上皮癌领域取得突破。

郭军/盛锡楠教授团队前期采用针对HER2的抗体偶联药物维迪西妥单抗，在既往化疗以及免疫治疗失败的晚期尿路上皮癌开展了维迪西妥单抗单药的I/II期临床试验，展现出令人鼓舞的疗效，研究结果发表在国际肿瘤学权威杂志《临床癌症杂志》（Clinical Cancer Research）与《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）（Sheng X. et al.Clin Cancer Res 2020，Sheng X. et al.J Clin Oncol 2024.），并推动全球第一个针对HER2阳性尿路上皮癌的疗法的国内获批上市，改变了中国晚期尿路上皮癌后线治疗的现状。

在2025年3月，国际肿瘤学权威杂志《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发布了郭军/盛锡楠教授团队采用抗HER2-ADC药物维迪西妥单抗与抗PD-1单抗特瑞普利单抗的联合疗法用于晚期尿路上皮癌的I/II期临床研究的突破性结果（Zhou L.et al.Ann Oncol 2025），该研究为抗HER2-ADC药物联合免疫用于晚期尿路上皮癌的深入探索提供了关键科学依据。基于上述研究结果，团队设计主导了抗HER2-ADC维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗疗法与化疗对照用于HER2表达晚期尿路上皮癌一线治疗的随机对照III期临床研究。

研究设计

该项临床研究是一项在中国开展的开放标签、多中心、随机对照III期试验，旨在对比维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合方案与一线化疗方案（吉西他滨联合铂类化疗）用于既往未接受过系统治疗的HER2表达（定义为经中心实验室免疫组化检测HER2表达为1+、2+、3+）的晚期尿路上皮癌的有效性与安全性。筛选合格的受试者根据顺铂耐受（耐受vs不耐受）、HER2表达（IHC 1+ vs 2+/3+）以及内脏转移(有 vs 无)等分层因素，以1:1的比例随机分配至维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合疗法组，或吉西他滨联合铂类化疗组接受相应治疗，直至疾病进展或不能耐受，主要研究终点为独立评审委员会（Independent Review Committee，IRC）评价的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）与总生存期（Overall Survival，OS），次要研究终点为研究者评估的无进展生存期、ORR以及安全性。

RC48-016研究的主要研究设计

研究结果

截至2025年3月31日，本研究共对811例受试者进行筛选，共有484例合格受试者随机入组，分别有243例与241例接受联合治疗组或化疗组，两组受试者的基线特征相当，两组HER2（2+或3+）的比例分别为77.4%与78.0%。截至数据分析，中位随访时间为18.2个月，联合治疗组仍有37.4%受试者接受治疗，而化疗对照组为0。

主要研究终点-无进展生存期方面，基于独立影像学评估，联合治疗组较对照组可显著延长无进展生存期（13.1个月 vs 6.5个月，HR=0.36,95%CI：0.28-0.46；p<0.001），生存期方面，联合治疗组较对照组可显著延长总生存期（31.5个月 vs 16.9个月，HR=0.54,95%CI：0.41-0.73；p<0.001），整体临床试验结果达到本试验的主要终点。

RC48-016研究主要研究终点：联合治疗组较化疗对照组的无进展生存期（Progression-Free Survival，上图）与总生存期（Overall Survival，下图）双终点达到显著差异

次要研究终点方面，独立影像评估的客观缓解率两组分别为76.1%与50.2%，中位疗效持续时间两组分别为14.6与5.6个月，既定亚组分析显示：性别、年龄、一般情况、原发病灶起源部位、内脏转移、HER2表达、铂类耐受等不同亚组均能从联合治疗中获益。

安全性方面，联合治疗组与对照组所有不良事件发生率相当，但治疗相关的3级及以上不良事件发生率两组分别为55.1%与86.9%，治疗相关的严重不良事件两组发生率分别为28.4%与40.5%。

研究结论

该研究是全球范围内尿路上皮癌抗HER2治疗领域首个开展的确证性随机对照III期临床研究，其结果将改变临床实践，并使得我们国家在尿路上皮癌抗HER2治疗领域取得世界领先，同时这也是采取国内肿瘤治疗原创方案首次刊发于医学顶刊，具有里程碑式意义。

研究结果显示，在既往未接受系统治疗的HER2表达的晚期尿路上皮癌患者中，抗HER2-ADC药物维迪西妥单抗与抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合对比标准化疗可显著改善无进展生存期与总生存期，同时具有可控的安全性。上述结果支持抗HER2-ADC药物维迪西妥单抗与抗PD-1单抗特瑞普利单抗联合可以用于HER2表达的晚期尿路上皮癌患者一线治疗。

通讯作者

-郭军教授 -

北京大学肿瘤医院主任医师，医学博士，博士生导师
北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任，泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会前任主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生健康委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组)

共同通讯作者、第一作者

-盛锡楠教授 -

北京大学肿瘤医院主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委

1. 本材料旨在传递前沿信息，无意向您做任何产品的推广，不作为临床用药指导。

2. 若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医疗卫生专业人士的意见与指导。

参考文献

Sheng X, Zeng G, Zhang C, et al. Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expression Advanced Urothelial Cancer Q. The New England Journal of Medicine. 2025; DOI: DOI: 10.1056/NEJMoa2511648.

关于特瑞普利单抗（拓益^®）

特瑞普利单抗注射液（拓益^®）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持，并荣膺国家专利领域最高奖项“中国专利金奖”。

特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

截至目前，特瑞普利单抗已在中国内地获批12项适应症：【1】用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗（2018年12月）；【2】用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗（2021年2月）；【3】用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗（2021年4月）；【4】联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗（2021年11月）；【5】联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或远处转移性食管鳞癌患者的一线治疗（2022年5月）；【6】联合培美曲塞和铂类用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗（2022年9月）；【7】联合化疗围手术期治疗，继之本品单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期非小细胞肺癌的成人患者（2023年12月）；【8】联合阿昔替尼用于中高危的不可切除或转移性肾细胞癌患者的一线治疗（2024年4月）；【9】联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗（2024年6月）；【10】联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗（2024年6月）；【11】联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年3月）；【12】用于不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗(2025年4月)。2020年12月，特瑞普利单抗首次通过国家医保谈判，目前已有10项获批适应症纳入《国家医保目录（2024年）》，是目录中唯一用于黑色素瘤、非小细胞肺癌围手术期、肾癌、三阴性乳腺癌治疗的抗PD-1单抗药物。2024年10月，特瑞普利单抗用于复发/转移性鼻咽癌治疗的适应症在中国香港获批。

在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在美国、欧盟、印度、英国、约旦、澳大利亚、新加坡、阿联酋、科威特、巴基斯坦等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。

关于君实生物

君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。依托全球一体化源头创新研发能力，公司已构建起涵盖超过50款创新药物的多层次产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫、慢性代谢类、神经系统、感染性疾病五大治疗领域，已有5款产品在国内或海外上市，包括我国首个自主研发、在中美欧等地40多个国家和地区获批上市的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益^®）。疫情期间，君实生物还参与开发了埃特司韦单抗、民得维^®等多款预防和治疗新冠的创新药物，积极承担本土创新药企的责任。

君实生物以“用世界一流、值得信赖的创新药普惠患者”为使命，立足中国，布局全球。目前，公司在全球拥有约2500名员工，分布在美国马里兰，中国上海、苏州、北京、广州等。