【专家面对面】刘从容教授：妇科肿瘤HER2检测临床病理意义及进展

应该从三个层面去思考。首先从妇瘤的层面来思考，在过去这些年当中，妇瘤的（治疗方法）除了普通的放化疗以外，确实是在靶疗在免疫治疗上有了很多的进展。但是现在会发现有很多依然有很多的妇瘤，它已有的比如PARP抑制剂的这种靶向治疗，包括免疫治疗它都不太适用。这些肿瘤往往愈后不太好，它急待一个真正能够对妇瘤有着明显的治疗意义的药物出现。我想HER2靶向ADC药物，实际上就对于这类肿瘤开启一个全新的时代。也是妇瘤医生热切呼唤的，因此在2023ASCO的数据当中一公布，在全球的妇瘤专家当中就非常沸腾，大家特别渴望能够尽快把这样的药物应用到这些，尤其是比较难诊难治的这种妇瘤的临床实践当中，这是第一个层面。

从第二个层面上来讲，就从分子层面，人类面对很多在肿瘤发生过程当中具有特别重要作用的这种分子，其实我们都希望能够有一个很好的一个开发他们的药物的。在这些分子当中，毫无疑问HER家族是早就瞄准的这样一个家族，它对于细胞的增殖以及肿瘤的发生和演进其实是具有非常重要的作用。在这个家族当中，我们比较耳熟能详的一个是HER2，还有一个就是所谓的HER1，也就是EGFR，还有HER3、HER4这种不同的member。在这个大的家族当中，HER2是起着一个举足轻重的枢纽的作用。因为一方面它自己就可以不需要配体的自我激活，同时它对于其它的三个同胞兄弟，就是EGFR、HER3和HER4的激活有着很好的促进作用。因为它可以跟它们形成一元二聚体，同时激活其余的几个member。

因此，基于HER 家族对于肿瘤的发生、发展、演进具有这么多重要作用，我们就有中国一句古话叫做擒贼先擒王，我们把HER2灭掉以后，或者靶向HER2以后，不光对于HER2分子本身激活的肿瘤有好处，其实对于依赖EGFR的以及依赖HER3、 HER4 的这些肿瘤同时也起到了很好的一个作用。第三个层面我们要知道HER2的这种过表达或者它的分子的异常经常跟P53突变是combine在一起的，而都知道P53发生突变以后往往是在一些恶性度比较高的肿瘤。所以打下HER2的同时往往也会让我们很好的去对于具有P53突变的肿瘤有一个很好的治疗，同时检测HER2本身也有助于我们去识别妇瘤当中生物学行为比较凶恶的那些亚型。

挑战其实还是挺大的，我想最重要的挑战是关于我们对于HER2分子的深刻的理解，包括它不同检测之间的意义，以及不同药物之间的相互记忆的差异。这是最大的一个（挑战），我觉着理念上的挑战要更新，这是最大的，因为首先从理念上更新以后，才可以克服临床事件当中的具体问题。首先我们先要克服一个非常重要的概念，就是靶向HER2的药物实际上在全球开始应用已经几十年了，而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗曾经出现过的卓越的成就也给整个医疗界，包括妇瘤医生和病理医生留下了极为深刻的印象。当新型的靶向HER2的 ADC 药物出现的时候，大家首先需要一个巨大的理念的转弯儿，就是靶向HER2的ADC药物要对HER2分子进行检测，与原有的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的检测是有显著不同的。

首先就要弄明白这两种药物它的作用机理是什么，第一代的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗作用的主要的意义，打一个形象的比喻，就好比冷兵器时代，士兵跟敌人1: 1的拼刺刀，我们通过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗结合在具有大量HER2分子的肿瘤细胞表面以后，能够吸引来大量的所谓的ADCC效应，也就是它通过抗体的FC段招募过来很多的免疫细胞，这些免疫细胞将像士兵跟肿瘤细胞一对一拼刺刀一样得去把肿瘤细胞杀死。基于这样一种药物作用的机理，它就非常依赖肿瘤细胞膜上的HER2分子的数量，因为在冷兵器时代，我们知道你1万士兵和10万士兵它的战斗力是完全不一样的。所以这就是为什么在早先的时候靶向HER2的第一代的药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗当中，我们特别的关注你细胞膜上到底有多少HER2的分子的表达，蛋白分子表达。如果是3个，我们就可以直接用药。如果是两个加号，我们还需要通过基因层面，就是DNA层面看看你是不是具有多拷贝，进一步的验证你细胞膜上是否有足够的HER2分子能够吸引来足够的抗体，同时在进一步能够吸引来足够的免疫细胞来通过1: 1的杀伤肿瘤细胞的拼刺刀的这种方式来把肿瘤细胞杀死。

但是新一代的靶向HER2的ADC药物，它的使用机理出现了明显的不同，就好比现在战争的形态已经发生改变一样，现有的战争形态不再深入兵器时代，而是包括炸药、包括导弹、包括核弹在内的全新的一种战争形态。这个时候再过来结合在肿瘤细胞表面的抗体，它是挂氮的，而且它是不是挂一个氮？它可能挂多个氮，而且还带有化疗的药物，这个时候挂氮的这些就像轰炸机过来带着核弹一样，它可以同时投下巨大的炸弹。这个时候对于肿瘤细胞表面的HER2分子的数量就远不如像以前那么依赖了。因此很多临床实验显示，不但HER3个加号的肿瘤细胞具有很好的疗效。两个加号，一个加号，甚至不表达，HER2的分子的一些肿瘤细胞也可以被杀死，那这又是一种什么机理呢？就是因为新型的ADC药物，它实际上还有所谓的旁观者效应。这些种化疗药物它跟免疫细胞不一样，免疫细胞杀死肿瘤细胞以后，基本上是杀敌一千，自伤八百，它自己也会相消玉殒。但是化疗药物本身是一种相对结构比较稳定的化学物质。它杀死肿瘤细胞以后，或者是它进入肿瘤细胞胞腔以后，它可以再一次随着细肿瘤细胞的崩解，或者通过穿膜的布朗运动，能够从肿瘤细胞当中游走出来，再通过随机的穿膜运动进入周围可能低表达HER2甚至不表达HER2的肿瘤细胞，然后再次发挥它的轰炸肿瘤细胞的效应。因此它进一步降低了肿瘤对于HER2表达水平的这种需求。当然现有临床试验依然表明表达的越多的HER2分子阳性的肿瘤，对ADC药物，像HER2 ADC药物疗效更好。但是不代表表达低一点的，甚至不太表达的就一定没有这个疗效。

此外还有一个第三个作用，就是当这种化疗药物把肿瘤细胞轰炸死以后，肿瘤细胞会产生大量的细胞碎片，而这种肿瘤性的细胞碎片会进一步的招募周围游走的这些炎症细胞，或者叫免疫细胞过来，以这些碎片作为肿瘤性抗原来进一步杀死这些肿瘤细胞，因此ADC药物它会进一步地增强免疫疗效，加上这两种协同作用，又进一步的降低了对于肿瘤细胞膜上的HER2分子的依赖性。这个机理其实是在真正向全国或者全球推广靶向HER2的ADC药物的时候，最大的一个理论难点，就是需要在临床实践当中，无论是妇瘤医生还是病理医生，要清楚的知道我们可能以后不再会那么依赖HER2，到底你的FISH是不是具有多拷贝？你是不是一定具有三个加号 这个理念要转弯儿是比较困难的，因为毕竟第一代的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它表现的太为惊艳了，在我们头脑当中的这个概念也根深蒂固，这是最大的需要更新的理念，但是我想没有关系，因为整个医疗界都是精英集群，只要大家潜心的去听讲座，去认真思考这个问题，它不是一个不可跨越的问题。

以前的各种检测的标准和规范，通常都有时序性，就是首先会有个大宗的临床实验，获得大量的来自临床实践的数据，依靠这样的数据统计学分析，建起一个规范的检测方案和标准来。但是在靶向HER2的ADC药物横空出世以后，我们面临了一个非常悖论的难题，就是作为病理专家，如果没有大量的临床实践和临床数据，我凭什么会去制定这样一个检测标准和规范？我的依据是什么？它似乎不太符合一般的科学行为，但是作为妇瘤医生，如果病理医生不给一个基本的检测的标准和规范，那我们凭什么会把这些患者纳入到临床实验当中去？那依据又是什么？于是在没有全国比较统一的标准和规范的前提下，会严重制约国内关于靶向HER2 ADC药物的临床实践和临床入组。面对这种困境，首先要有一群专家背负着这样非常重大历史责任，去打破这样一个悖论。所以在抗癌协会宫颈癌专委会的林仲秋教授的带领下以及他的鼓励下，我们就大胆的开始在缺乏相对比较大量充足的临床实验的证据之下，借鉴已有的比较通用的HER2针对乳腺癌和胃癌的检测标准。同时广泛的查阅文献和广泛的征求各位专家的意见，这些专家包括临床专家和病理专家。先初步制定了一样关于HER2对于妇瘤检测的基本的标准和规范。借此先给临床实践铺垫一种可能性，当然在这种基础上，标准和规范一定是有待于进一步的临床数据去不断地更新和review的，我们也期待这样一个步调会非常的迅速，因为当然这取决于临床检测的数据和纳入组的检测的结果。我们对新的数据是非常期待的，现有的专家组也时刻准备着，依据新的数据不断地更新现有的刚刚推出的检测的标准和指南的规范。

现在面对全球针对HER2检测的器官的一些指南，主要是面对乳腺癌和胃癌，而乳腺癌的规范取材实际上工作已经做得相对比较充分了，无论是在临床还是在病理都做了很多年的铺垫。对于胃癌的检测，如果胃黏膜活检，它对于取材的要求不是那么高，因为它能够得到非常及时的很好的固定。而对于胃癌的取材的标准，通常情况因为胃壁比较薄，而它是一个囊性的器官，你把它剪开以后，平铺起来，福尔马林就容易很好地把它固定起来。问题不是那么的大，至少不像妇瘤这么严峻。而面对HER2免疫组化的检测，靶向HER2的ADC的使用将对妇瘤的各种肿瘤标本规范的固定和保存提出了前所未有的挑战，因为比如以子宫为例，其实子宫大多数以前对于子宫内膜癌的标本都是采用所谓的Y字形切开，这个标准可能对于临床医生很方便且正确。但事实上还是不符合规范的，主要原因就是在手术台上用Y字形切开的时候，你会发现很容易把它切开，而且里面的宫腔里面的肿瘤你一览无余。但是你要知道这个时候您切完以后把它扔到标本氮里面，进行福尔马林固定以后，会变得非常的僵硬，而Y字形切口实际上是非常狭小的切口，福尔马林不能很好地进入里面。而子宫浆膜面对于福尔马林的抵抗能力，包括整个非常厚壁的子宫基层对于福尔马林的渗透的抵抗是特别的严峻的，就导致大多数的子宫内膜癌很难得到，在Y字形切口情况下，很难得到一个充足的固定。我们自己，包括接触到的来自全国的大量的会诊病例当中，一个子宫内膜癌标本由于固定不良导致的组织的严重的自融和蜕变是非常严重的，所以在现有的推荐检测的流程和判断标准的同时，大力推荐子宫内膜癌正确的剖验，就是标本在手术台上应该如何剖验？正确的办法应该是沿着宫颈的3点和9点冠状面的把它整个掀开，宫底部让它连沿着，这样的话包括宫角以及整个宫腔全面地暴露在充足的福尔马林的固定液中。而且固定液的数量一定要是4~10倍，这就好比家里腌咸菜一样，你不可能说我腌一个体积的咸菜，就倒一个体积的液体，你一定是咸菜缸里有大量的液体，才能够让咸菜腌得很好。道理是一样的，我们标本的固定也需要4到10倍以上的固定液，才能够让子宫内外的标本得到很好的一个固定。同理，我们对于卵巢癌往往是囊实性或者以实性为主的一个大的肿瘤团，绝不是您随便抛一刀就能够得到很好固定的，更为重要的是您要像扇叶一样的，一个厘米到两个厘米为界限的这样微微宽度的把它全部剖验开，让更多的肿瘤的断面有一个很好的福尔马林穿透。对于宫颈癌我们也在指南当中给了专门的示意图，锥切你应该如何去切？一个根治癌的标本应该如何离断？再如何打开？如果要想获得一个非常准确的HER2的检测，是从手术台上我们的临床医师正确的剖验标本就已经开始了，以及您一定要在30分钟之内，就是标本离体30分钟之内把它放入固定液这件事情非常的重要，因为标本刚刚离体，标本还保持大概37度的温度，在这样一个温度下，其实肿瘤细胞的代谢是很活跃的。如果它没有及时的固定，在这样一个高活跃又一个高温度的降价下，肿瘤当中的很多DNA mRNA包括蛋白都在迅速降解着，所以它会严重的影响我们的检测的标准程度的，这一点是需要病理和临床来协同起来，共同了解它的重要性。从我们标本离体开始就进入了标准流程才可以。

在指南定制过程当中，专家组争论最为激烈的也是妇瘤医生，特别关心的是到底使用谁的标准，针对HER2的检测，我们在国际上现在比较成熟的真正的指南就是乳腺癌和胃癌，乳腺癌和胃癌标准之争是我们在制定指南过程当中大家讨论最为激烈的，最终专家组比较一致决定采用胃癌的检测标准，是基于以下几个原因，首先在HER2检测过程当中，乳腺癌和胃癌的标准之间，它最大的差异是什么？第一，乳腺癌它要求是整个细胞膜全周都要有信号才可以。而胃癌要求U型就可以，那为什么会有这样的差异呢？就是因为乳腺癌这种肿瘤它大多数中低分化的比较多，所以它弥漫实性的，肿瘤泄露的生长方式比较多，既然是弥漫实性的，它的四周都是跟它有接触的肿瘤细胞，所以HER2会在整个全周的细胞表面都会有表达。

但是胃癌不一样，胃癌高中分化的比较多，就导致胃癌。因为它是腺腔面，腺腔面是它的分泌面，它一般就不会再表达HER2，在它与周围的癌症细胞相联系的层面上，呈现U字性的表达。再来看一下妇瘤，其实真正特别迫切需要进行HER2检测的瘤肿大部分都是以线样的结构为主的，因此从组织区结构上来讲，妇瘤这种组织形态更类似于胃癌，所以如果强硬的要求必须是细胞全周，就会使让我们失掉大量的肿瘤，失去了靶向HER2的ADC药物的质量，这是第一个层面。

第二个层面乳腺癌和胃癌的标准，仔细去看，它更强调了胃癌的抑制性，尤其是在胃癌活检标文当中，会有比较大的抑制性，所以在对于抑制性的判读上相对比较宽松。妇瘤目前已经取得的一些结果，那初步的结果发现其实妇瘤也是高度一致性的，包括比如妇瘤甚至还有很多癌肉瘤的问题，它的抑制性甚至比胃癌还要大，因此在这种意义上，我们借鉴胃癌相对宽松的指标也是更为合理的。第三个，实际上依据一些现在研究的团队初步的数据，包括2024年的ASCO poster张贴出来的这样一些数据，发现，如果在妇瘤当中去验证乳腺癌和胃癌的标准，发现3个加号和0，二者一致性是非常高的，没有太大的差异，它们真正的差异是集中在2个加号和1个加号。而在使用靶向HER2 的药物来治疗妇瘤的时候，我们真正关心的最热点的肿瘤群就是那些2个加号和1个加号的肿瘤，这是将来以后使用的可能最多的患者人群，因此当聚焦人群的时候，就会发现你使用胃癌的标准会让更多的患者可能获益。

而就像前面所讲的，既然靶向HER2的ADC药物对于HER2分子的表达数量不再像一代的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗要求那么严格。那为什么在没有充足的数据之前把那么多迫切需要靶向 HER2 ADC药物的患者拒之门外呢？，让他们失去了宝贵的药物的治疗机会呢？所以目前国际上比较一致的，基本上都是推荐使用胃癌的标准让更多的患者获益，至于到底将来要如何去修订，我们拭目以待。

我们摸着河石头过河，也根据临床数据反馈回来，逐渐的去修订就可以了。这一点应该在我们制定指南的时候是思考最多的，也是专家组讨论最为深刻的，目前就达成这样比较一致性的共识。希望在临床实践使用过程当中，我们也能得到更多的数据，有更多的同仁的及时的反馈，能够更精准化地修订这样的标准。