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免疫细胞治疗产品非临床研究策略

昭衍JOINN昭衍JOINN
2025/03/21
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恶性肿瘤 肿瘤 北京昭衍新药研究中心股份有限公司 CAR-T细胞疗法

（图片来自 labroots.com）


免疫细胞治疗是指通过改造或激活免疫细胞来增强机体免疫反应，包括CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法、NK细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）等。近年来在癌症和感染性疾病领域获得广泛应用，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，其在肿瘤治疗领域展现出巨大的潜力，过去几年中已有多款CAR-T细胞治疗产品相继上市。

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。为确保CAR-T细胞注射液的安全性、有效性和质量可控性，其非临床评价研究涵盖药理学、毒理学、药代动力学及生物分布等方面。

CAR-T细胞疗法非临床评价包括体内实验和体外实验。其中体内非临床研究需要借助合适的动物模型来完成。目前关于CAR-T产品常用的动物模型包括免疫缺陷小鼠模型、人源化小鼠模型、同源小鼠模型、灵长类模型等。不同的动物模型具备其各自优点及局限性，可根据研究目的、疾病类型及评估关注点等选择合适的动物模型进行临床前研究。

1

药理学研究

CAR-T细胞通过基因工程改造T细胞，使其表达针对肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR）。CAR结构包括抗原识别域（scFv）、跨膜区和细胞内信号域，用于特异性识别并杀伤表达目标抗原的肿瘤细胞。其药理学研究包括体外药效学和体内药效学。

体外药效学：主要包括靶细胞杀伤实验、细胞因子释放和增殖能力研究。

靶细胞杀伤实验主要通过在体外共培养CAR-T细胞和表达目标抗原的靶细胞，评估其杀伤肿瘤细胞的能力。

细胞因子释放实验主要通过CAR-T细胞与靶细胞共培养后，释放IFN-γ、IL-2等细胞因子，表明其具有免疫激活功能。

增殖能力实验主要通过在抗原刺激下评估CAR-T细胞的持续增殖能力，用于预估其在体内的扩增能力和疗效。

体内药效学：通过将CAR-T细胞输注入动物体内后，评估其对肿瘤的杀伤效果以及动物生存期延长效果。在不同剂量组中，评估CAR-T细胞抗肿瘤效果的剂量依赖性。

2

毒理学研究

给药毒性：包括单次给药毒性和重复给药毒性，主要评估在不同剂量，不同次数给药条件下，动物对CAR-T细胞的毒性反应，包括动物体重、行为、器官病理学检查及细胞因子释放综合征相关症状等。

免疫毒性：包括细胞因子风暴（CRS）和神经毒性。

致瘤性：可通过体内实验和体外实验进行观察。如可通过在免疫缺陷小鼠中给药进行长期观察是否有CAR-T细胞相关的肿瘤形成。亦可通过体外长期培养和基因整合位点分析，评估CAR-T细胞是否具有致瘤潜在风险[1]。

3

药代动力学与生物分布研究

药代动力学：主要评估CAR-T细胞在体内的扩增能力和持久性。通常情况下，CAR-T细胞在体内的峰值扩增时间为输注后7-14天，并可在体内持续存在数月。

生物分布：是指CAR-T细胞在体内的组织器官分布情况，如血液、骨髓、脾脏、淋巴结、肝脏、心脏、肺、生殖器官和脑等，通常情况下，CAR-T细胞主要分布于血液、骨髓和脾脏等免疫相关器官。检测方法主要包括qPCR，ddPCR和流式细胞术[2]。

此外，对于免疫细胞治疗产品的非临床研究还需包括组织交叉反应（TCR）评估和基因整合位点评估等。组织交叉反应性是评估免疫细胞治疗产品脱靶效应和安全性风险的重要指标，主要评估细胞治疗产品是否与非靶组织结合，导致意外毒性。可通过IHC、IF等实验进行评估。基因整合位点评估可采用高通量测序技术对CAR基因整合位点进行分析。


关于免疫细胞治疗产品的非临床评价GLP法规遵循方面，根据FDA 2013发布的关于基因与细胞治疗非临床评价指南“Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products” [3]指示，基因与细胞治疗产品尽可能遵守GLP法规，对于一些如毒理或药效学研究中的指标，在保证试验结果可靠性的条件下，也可在非GLP条件下展开，并说明为什么不能在GLP法规下进行。


     // 昭衍免疫细胞治疗产品非临床研究解决方案


目前昭衍拥有整套一站式体内和体外实验平台用于免疫细胞治疗产品临床前研究。

动物模型：昭衍拥有适用于免疫细胞治疗产品非临床研究的不同动物模型，包括多种小鼠模型和非人灵长类（NHP）动物模型，可为不同细胞治疗产品提供定制化选择。

同时昭衍拥有完整的分析平台可用于细胞治疗产品的药理学、毒理学研究以及药代组织分布评估。

针对细胞治疗产品的药理学研究，昭衍建立了ELISA，MSD和流式平台，可用于细胞因子释放检测，同时建立了基于流式平台的免疫细胞杀伤效果评估实验。

针对细胞治疗产品的毒理学研究，昭衍建立了基于ELISA，MSD和流式平台的细胞因子检测实验，用于评估细胞因子风暴（CRS）。

针对药代动力学与组织分布研究，昭衍建立了基于qPCR和流式平台的方法，用于评估CAR-T细胞在体内的扩增与组织分布情况。


参考文献：

[1] Y Sato, H Bando, M Di Piazza, G Gowing, C Herberts, S Jackman, G Leoni, S Libertini et.al, (2019). Tumorigenicity assessment of cell therapy products: The need for global consensus and points to consider. Cytotherapy, 21(11): 1095-1111. Doi: 10.1016/j.jcyt.2019.10.001.

[2] Cheng J, Mao X, Chen C, Long X, Chen L, Zhou J, Zhu L (2023).  Monitoring anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell population by flow cytometry and its consistency with digital droplet polymerase chain reaction. Cytometry A, 103(1): 16-26. Doi: 10.1002/cyto.a.24676.

[3] Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. Nov 2013

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/preclinical-assessment-investigational-cellular-and-gene-therapy-products




昭衍新药（股份代码：603127.SH/6127.HK）是中国最早从事药物非临床评价的CRO企业，1995年成立至今，已拥有近2500人的专业技术团队。昭衍新药拥有符合国际规范的质量管理体系（CNAS/ILAC-MRA认证），具备中国NMPA、美国FDA、经合组织OECD、韩国MFDS、日本PMDA的GLP资质以及国际AAALAC（动物福利）认证资质，评价资料满足全球药品注册要求。可以向客户提供非临床药理毒理学研究及评价，特别是非临床安全性评价，临床试验及药物警戒等一站式服务；还可以提供兽药、农药及医疗器械评价等服务项目。在北京、苏州、重庆、广州、上海、梧州、南宁、云南以及美国加州、波士顿设有子公司。


昭衍秉承“服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价和监测”的宗旨，保障患者用药安全，呵护人类健康！

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