【4333】ASCO| 杜克大学Strickler教授解析CodeBreaK 101研究结果，展望KRAS G12C肠癌治疗前景

John H. Strickler教授：既往研究显示，索托拉西布单药治疗KRAS G12C突变型结直肠癌的客观缓解率（ORR）仅为约10%；联合抗EGFR单抗后，ORR可提升至约30%。但治疗过程中常因耐药克隆的生长而降低疗效，并迅速产生耐药。为此，我们尝试在索托拉西布+帕尼单抗基础上加入FOLFIRI，以应对耐药问题。CodeBreaK 101研究正是在这一思路下开展的。

这是一项Ⅰb期研究，纳入经治的KRAS G12C突变型结直肠癌患者，给予索托拉西布+帕尼单抗+FOLFIRI治疗。剂量扩展阶段共入组40例患者，所有患者既往均接受过氟尿嘧啶和奥沙利铂治疗，73%接受过伊立替康治疗，约50%患者在既往伊立替康治疗中出现疾病进展。这40例患者中，接受研究方案作为二线、三线及≥四线治疗的比例大致各占1/3。

结果显示，三联方案的ORR为57.5%，疾病控制率（DCR）高达92.5%。按治疗线别分，越早使用，疗效越佳：二线患者ORR接近70%（69.2%），三线约为58.3%，四线及以后降至46.7%。即便是对伊立替康已产生耐药的患者，仍观察到55.0%的ORR。

这表明，从KRAS G12C抑制剂单药，到联合EGFR单抗，再到三联方案，每增加一个治疗成分，疗效就有显著提升。

在无进展生存期（PFS）方面，整体人群的中位PFS为8.2个月，分层结果显示二线为8.3个月、三线为7.1个月、四线及以后为8.4个月，而既往伊立替康治疗中进展的患者为7.8个月。

中位随访32.7个月时，总体中位总生存期（OS）为15.6个月；二线人群达22.0个月，三线及以后为14.7个月，既往对伊立替康耐药者为14.6个月。

以往研究也提示，虽然索托拉西布+帕尼单抗的无化疗方案在疗效和耐受性方面表现良好，但治疗过程中常出现其他MAPK通路突变导致耐药。FOLFIRI的加入可能通过抑制耐药克隆的生长，从而实现更深层、更持久的缓解，并延长PFS。

John H. Strickler教授：毒性确实是一个关键问题。索托拉西布单药的优势之一在于耐受性极佳，治疗相关不良事件极少。加入EGFR单抗帕尼单抗后，会引入其典型毒性，例如皮疹、低镁血症、指甲变化等；再加上细胞毒化疗，则会出现如腹泻、疲劳、骨髓抑制等化疗相关毒性。

不过，我们观察到这些毒性并无叠加效应。也就是说，这种联合方案并不会引发比单独使用任一成分更严重的毒副作用，因此毒性较为可控、可预测，治疗中一般无需因毒性而终止治疗。在我们的研究中，无一例患者因毒性终止索托拉西布治疗；仅1例（2.5%）终止抗EGFR治疗，虽然因皮疹而减量治疗很常见；另有3例（7%）患者因毒性而终止FOLFIRI所有成分的治疗。

实际应用中，剂量调整或减量非常常见，主要是为了长期用药的可持续性，而非因毒性过重被迫终止治疗。

John H. Strickler教授：我们在研究中注意到一个重要现象：索托拉西布联合治疗在治疗线越靠前时疗效越好，FOLFIRI也有类似特征。因此，在一线治疗中联合使用索托拉西布、帕尼单抗与FOLFIRI，有望达到最佳疗效。

目前，我们正在开展国际多中心随机Ⅲ期研究CodeBreaK 301，比较该三联方案与标准治疗在一线治疗中的疗效。初步数据显示，该方案的ORR非常高，PFS显著延长，且毒性可控。我们对此研究的前景充满信心。

John H. Strickler教授：CodeBreaK 301研究将三联方案用于一线治疗，我们对其前景非常乐观。然而，当患者最终在这一方案上出现进展时，我们该如何应对？这无疑是一个值得探索的重要方向。

我们已经初步了解索托拉西布+帕尼单抗的耐药机制，并通过加入FOLFIRI来克服，但对于三联方案本身的耐药机制，我们仍知之甚少。尽管FOLFIRI已经被临床广泛使用数十年，但其耐药机制至今仍未被系统阐明。

未来，我们需要依赖更先进的技术手段，如ctDNA监测、RNA与DNA组学分析等，以更深入地理解耐药生物学。同时，还应思考如何整合免疫治疗的经验，通过激活自身免疫系统，构建更有创意的抗肿瘤策略。

不幸的是，目前转移性肠癌的治愈率仍然较低。我们仍需深入研究标准治疗的耐药过程，持续追踪肿瘤演化路径。尽管在KRAS G12C突变型结直肠癌方面取得了巨大进展，我们仍有诸多努力空间。

随着个体化精准医学的发展，我们能够更有效地延长患者生存时间、改善生活质量。但要在已有成果基础上继续进步，还有许多未知需要被探索。