【4085】韩宝惠教授：以联合致远，由主动胜先，EGFR突变NSCLC一线治疗进阶之路

韩宝惠教授：抗肿瘤治疗因肿瘤异质性而显示出固有的复杂性。针对肺癌的治疗，不应仅局限于单一药物，应着眼于联合治疗方案，合理的联合方案源于我们对药物敏感性及耐药机制的深刻理解。以EGFR突变肺癌为例，这类患者的主要致癌驱动基因是EGFR突变，但除此之外，还存在其他复杂因素，如合并TP53突变、MET扩增，以及其他癌基因或抑癌基因的共突变。因此，若治疗策略仅针对EGFR驱动基因而忽略其他方面，虽然仍能取得疗效，但疗效终归有限。在这一背景下，积极探索联合治疗策略是必然的方向。多种联合治疗策略能够取长补短：靶向治疗能够抑制驱动基因介导的信号通路，而联合化疗、多靶点小分子抗血管治疗或双抗等策略，有可能在更早的时间窗内改变耐药机制或延缓耐药的发生，从而提高短期有效率，延长疾病控制时间，为长期生存获益打下基础。

韩宝惠教授：奥希替尼是全球首款第三代EGFR-TKI，FLAURA研究首次证实，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼在PFS和OS方面均取得阳性结果。奥希替尼的优势源于其独特的分子结构、良好的血脑屏障透过性，以及其与EGFR敏感突变位点的不可逆结合。奥希替尼单药在FLAURA研究中已展现出优异的颅内疗效，CNS CR率高达41%，但脑转移患者预后差、生活质量低，临床仍亟需更强效方案以实现进一步突破。FLAURA2研究作为该领域全球首个获得PFS和OS双阳性的III期研究，以较高级循证证据表明，奥希替尼联合化疗可为脑转移患者带来更优疗效与生存获益。在CNS转移亚组中，奥希替尼联合含铂双药化疗组的CNS CR率高达59%，患者中位OS从29.7个月延长至40.9个月，提升11.2个月（HR=0.72），奥希替尼联合化疗在CNS疾病控制方面具有显著优势。同时，联合治疗还提高EGFR突变NSCLC总体人群的短期ORR、PFS和长期OS获益，总人群的中位OS从37.6个月延长至47.5个月^[1]。

联合治疗的深层优势，可从肿瘤的时空异质性角度来阐释。事实上，肿瘤靶向治疗的耐药具有空间与时间的双重机制：①空间上，肿瘤内部预先存在携带耐药突变的异质性克隆；②时间上，靶向治疗压力下会产生可逆性耐受的耐药持久性细胞。在空间层面，肿瘤不仅依赖于主要驱动基因介导的信号通路，还存在旁路基因（如TP53、MET扩增等）及其他潜在未知机制。在时间层面，即使奥希替尼高效抑制了EGFR信号通路，治疗期间未被杀灭或对靶向治疗不敏感的耐药持久性细胞前体，会通过休眠、表观重塑等可逆方式暂时存活，并最终进化为不可逆的耐药克隆，导致治疗失败。在耐药持久性细胞进化为不可逆耐药克隆前将其清除，是延缓靶向治疗耐药的关键策略。奥希替尼联合化疗正是从治疗早期阶段实现这一目标：在高效抑制驱动基因的同时，化疗通过广谱杀伤提前清除耐药持久性细胞，有效延缓耐药发生，实现一线持久深度缓解。FLAURA2研究证实，这一策略将短期缓解与PFS优势成功转化为OS获益，为患者提升近1年生存时间，总生存期达4年。因此，与其在单药进展后被动应对，不如抓住一线治疗的黄金窗口期，通过联合治疗实现深度缓解，争取确切的OS获益。

韩宝惠教授： EGFR敏感突变NSCLC对EGFR-TKI应答良好，但临床中近半数患者伴有高危因素，如脑转移、L858R突变、高肿瘤负荷、骨转移、肝转移等。这些高危因素是导致EGFR-TKI单药治疗获益时间短、耐药出现更早的重要原因。

其中，EGFR合并TP53共突变是临床上最为关注的高危人群之一。 专门针对这一人群的TOP研究，在2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上重磅公布结果。研究显示，奥希替尼联合化疗方案将此类共突变患者的中位PFS延长至34.0个月，较单药组（15.6个月）延长18.4个月，疾病进展风险显著降低56%（HR 0.44，95% CI 0.32-0.61；P＜0.001）^[2]。TOP研究首次为EGFR合并TP53共突变这一高危人群，提供了有望改变临床实践的高级别循证依据。

除TOP研究外，针对高危EGFR突变患者的其他临床研究也在积极布局中，包括FLAME、FLAIR等，其研究结果将进一步推动联合治疗策略向前发展。

韩宝惠教授：未来研究方面，多种联合治疗策略齐头并进，主要包括三大方向：

• EGFR-TKI联合双抗或抗血管生成药物，如MARIPOSA、AUTOMAN、RAMOSE等研究；

• EGFR-TKI联合ADC药物，包括HER2 ADC、HER3 ADC、MET ADC、EGFR×HER3 ADC等，相关研究如ORCHARD、TROPION-Lung14、OptiTROP-Lung07等正在积极推进；

• 靶靶联合策略，如SAVANNAH、SAFFRON、SACHI、FLOWERS、SANOVO等研究，正在后线及一线治疗领域深入布局。

EGFR突变NSCLC的治疗正处于以FLAURA2研究为引领、向精准联合模式发展的黄金时代。我们正在经历从被动应对耐药向主动阻断耐药进化的范式转变。未来在人工智能的赋能下，诊疗格局也将进一步朝着生存获益最大化与精细化慢病管理的目标迈进。