童岗 博士
拥有超过30年的神经科学领域经验，曾在武田、灵北和百时美施贵宝担任要职，包括临床科学负责人、执行医学总监等，曾领导20多种CNS药品的临床开发工作。同时他也是美国神经内科医生，在神经轴突传递、学习记忆、神经内科、老年痴呆症，以及相关药物研发领域具有深刻影响，在Nature、Science、Nature Medicine、Neuron、Neuroscience等国际顶级学术期刊上发表论文50余篇，被引6000余次，撰写过多篇老年痴呆症相关专著章节，曾先后为多个基金委员会评审科研基金。
在众多疾病领域，神经系统疾病尤其复杂且特殊，该领域新药开发工作极具挑战，让众多企业望而却步。神领锐（NeuroFront）作为国内专注于神经科学的创新型生物医药公司，致力于解决神经科学治疗领域中国及亚洲未被满足的需求、改善患者生活，目前正在建立一个高度创新的CNS治疗管线。
近期，药融圈团队有幸与神领锐医药的联合创始人兼首席医学官童岗博士进行了访谈，他与我们分享了自己在神经科学领域的从业经历与深刻见解，阐释了神领锐如何为中国患者解决未满足的临床需求，并对国内神经科学领域的未来进行了展望。
作为中枢神经系统药物研发的资深专家，童岗博士已经在神经科学这一复杂、极具挑战的领域深耕了30余年，并在神经轴突传递、学习记忆、神经内科、老年痴呆症，以及药物研发领域具有深刻影响。在此次访谈中，童博士谈到，自己当初进入这一领域有一部分个人原因，“我的姐姐在1岁多的时候得了小儿麻痹症，所以我在很小的时候就有一个意识，自己将来想要从事医学领域的工作。”
在上海第二军医大学攻读硕士期间，童博士就开始进行一些神经系统相关的研究。虽然当时的主要研究方向是心血管，但是后来他发现“大脑真是太令人惊叹，太复杂了！像黑盒子一样有非常多的问题值得去探索”。于是童博士决定专注于中枢神经系统。从美国俄勒冈健康与科学大学到加州大学旧金山分校，再到加州大学圣地亚哥分校，童博士曾师从于美国著名神经内科专家Leon Thal教授，并在2002年被聘为加州大学圣地亚哥医学院神经科学系助理教授和神经内科主诊医师，在此期间积攒了丰富的临床实践、临床科研及临床教学经验。
不过，童博士并不满足于自己在神经科学基础研究方面取得的成绩，而是希望更加贴近患者，为患者带来好的疗法。后来他在武田、灵北和百时美施贵宝这类跨国制药公司从事神经系统药物研发工作，也先后担任过临床科学负责人、执行医学总监等职位。如果用一句话回顾童博士在神经科学领域的职业生涯，可以说“前一半时间是在大学里，后一半时间是在制药公司”。
2020年下半年，前新基中国总经理、百济神州高级副总裁严军女士与童岗博士联合创立了神领锐（NeuroFront），专注于开发和商业化创新神经科学疗法。童博士谈到，“当时我们创立神领锐的初心就是把神经科学疾病领域最好的疗法带给中国患者，不光是药物，还包括医疗器械、数字疗法等其他治疗手段。”因为与其他疾病治疗模式不同的是，神经系统疾病并不只在于寻求有效的药物治疗方法，当前一些医疗器械、数字疗法也取得了长足的发展，并显示出良好的治疗效果。神领锐已在2021年时引进了一款欧美获批的治疗偏头痛和抑郁症的创新医疗器械产品及其数字化平台。不过，童博士提到，公司未来主要的研究方向仍以治疗用药物为主。
2022年7月，神领锐宣布获得治疗神经痛全球首创新药NRD.E1在大中华区及新加坡进行临床开发、商业化以及生产的独家许可。该药是瑞士生物科技公司Novaremed研发的首创并具有独特机制的全球新药，目前正在被开发用于治疗糖尿病周围神经痛（PDPN）。
NRD.E1药物基本信息
▲截图自：药融云全球药物研发数据库，www.pharnexcloud.com
据统计，糖尿病周围神经痛影响多达26%的糖尿病患者，以灼痛、刺痛或电击样疼痛为特征，严重影响患者日常生活质量。十几年来糖尿病周围神经痛一直没有创新药物上市，市场上已经获批的药物无法充分缓解疼痛，并伴随着很多难以忍受的药物副作用。“尤其是在国内，虽然好几款药物在国外已经获批，包括普瑞巴林和度洛西汀，但由于各方面原因，这两款药物在中国并没有获批糖尿病周围神经痛这一适应症，如果医生用这两款药为患者治疗糖尿病周围神经痛，是属于超适应症用药。”童博士说道。因此，糖尿病周围神经痛是一种急需新治疗手段的疾病，存在大量未被满足的医疗需求。
据童博士介绍，目前NRD.E1已成功完成了三项1期临床研究，以及一项随机双盲、安慰剂对照的2a期治疗糖尿病周围神经痛的概念验证研究，并获得积极的临床结果。同时，该药已获得美国FDA的快速审评通道资格及NIH对其临床2b期研究的全额资助。
NRD.E1适应症研发现状及特殊审批情况
▲截图自：药融云全球药物研发数据库
此外，神领锐对目前全球在研治疗糖尿病周围神经痛的药物进行了细致的调研，发现许多在研药物要么临床失败了，要么还处于1期临床，真正经过概念性验证的药物少之又少，因此NRD.E1针对糖尿病周围神经痛这一适应症正处于领先地位。
NRD.E1背后的故事可谓“传奇”。童博士说道：“这款药物是先被发现有疗效，之后才发现它的作用机制。”
故事始于二战时期一位驻守在西伯利亚的老军医，当时西伯利亚的条件异常艰苦，许多病人遭受着疾病的折磨，情况越来越差。当地一些居民告诉这位老军医，有一种植物可以治疗多种疾病。于是老军医进行了各种尝试，发现这种植物确实能治疗不同的疾病，其中就包括疼痛，并且效果显著。在二战缺医少药的背景下，这真是太神奇了。后来他发现，实际上并不是这种植物本身有药效，而是它的叶子上附着有一种杆菌，这种杆菌的分泌物能够产生镇痛效果。之后这位老军医来到瑞士，开始从这种杆菌里粗糙地提取一些分泌物，他用这种分泌物治疗了大量病人，发现尤其在疼痛治疗中显示出了非常好的疗效。
上个世纪90年代初，Eli Kaplan医生在瑞士访问时遇到了这位已经退休的老军医，二人的一番交流为NRD.E1的开发之旅拉开了序幕。Kaplan医生听到这个故事，便希望对这种分泌物进行进一步的深入研究。所以后来Kaplan医生成立了一家公司，即Novaremed。经过了多年的努力以及大量的分析，Novaremed最后从中分离出了NRD.E1这一化合物，并在多个临床前模型中显示出了极好的镇痛效果。
Novaremed的团队当时发现，NRD.E1对一些常见的疼痛相关离子通道或受体，如GABA、NMDA、大麻素受体、钠离子、钙离子通道等，并无直接关系。后来他们观察到，NRD.E1能够抑制Lyn激酶的磷酸化，尤其是在Y-507位点，并且研究发现调节Lyn激酶的磷酸化能够改变另一个疼痛相关受体P2X4的表达，而P2X4尤其与痛觉超敏直接相关。因此目前认为NRD.E1的作用机制主要是通过调节Lyn激酶的磷酸化，从而减少P2X4受体的表达，最终抑制疼痛信号的传导和病人对疼痛的感受。
▲NRD.E1的代谢机制
图源：ClinicalPharm in Drug Dev DOI: (10.1002/cpdd.1103)
尤其值得一提的是，关于该药本身的特性，目前认为NRD.E1主要是在外周神经系统起作用，因为在临床前动物模型中，该药在脑脊液的浓度极低，只有血液浓度的4%左右；另外，这款药物是一种P-糖蛋白（P-gp）底物，即使进入血脑屏障，也会被P-糖蛋白排出。因此在1、2期临床试验中，迄今为止还没有观察到任何中枢神经系统相关副作用，童博士说道：“这就带来了一个非常大的优势，因为现在常用的治疗糖尿病周围神经痛的药物都是通过中枢神经系统起作用，这些药的大部分副作用都集中在中枢神经系统，包括眩晕、步态不稳等。由于NRD.E1只在外周神经系统起作用，所以我们相信它能够成为一线治疗方案。”
目前，该药已获得NIH对其临床2b期研究的全额资助，相信NRD.E1的开发进度也会因此加速。童博士表示，由于避免了中枢神经系统相关副作用，从安全性角度来说，非常符合美国市场的需求，因为在美国阿片类药物滥用、成瘾性问题较为严重。童博士还提到，Novaremed刚开始设计这项研究时，只计划招募100多例患者，后来NIH决定多投入一些资金，以推进NRD.E1的开发，于是计划招募患者的数量就翻了1倍。目前该2b期研究计划招募260例患者，且将被作为关键临床试验。
同时，由于NRD.E1不对中枢神经系统起作用，对于一些常规治疗效果不佳的患者，该药也有潜力作为联合用药方案，以增加疗效。
除此之外，童博士还透露，针对NRD.E1，神领锐也有可能会开发其他适应症。因为该药在临床前动物模型中，不仅对糖尿病周围神经痛显示出了疗效，而且对其他一些慢性疼痛也有缓解作用。神领锐拥有NRD.E1其他适应症的优先选择权，且代价不高。
众所周知，神经科学领域新药开发难度极高，由于神经系统无法再生、疾病机制不明确、临床研究更复杂等，这一领域药物开发成功率持续走低，被视为“新药研发的黑洞”。这也是神领锐正在面临的挑战。不过这家公司并非空有“野心”，而是十分“务实”。
对于这些潜在的挑战，童博士表示，首先，神领锐作为一家新创公司，短期目标是会先选择引进一些已在国外获批，或者已经经过概念验证、显示出临床价值的产品，来提高成功率；其次，神领锐在选择病种时会进行一系列考量。比如由于神经退行性疾病这一细分领域的失败率非常高，所需资金、人员，以及临床试验的复杂性和长度都会带来巨大挑战，因此神领锐在短期内没有优先考虑神经退行性疾病这一方向。不过在未来，公司发展壮大了之后，会重新考虑是否涉足这一细分方向；此外，公司还会从药物作用机制、临床实验设计、患者筛选等多方面开展工作，以争取最高的成功几率。
在神经科学领域创新开发道路上，神领锐当前采用了license-in模式，不过童博士向药融圈透露，公司在未来将逐步建立自己的研发团队，进行自主研发，且目前已经开始有所布局。
而对于产品引进策略，童博士表示：“我们引进产品时会从多个方面进行考量，但最主要考虑的问题还是如何满足患者的需求，尤其中国患者的需求。”童博士解释道，在很多方面，中国患者的需求和国外患者的需求可能并不完全一致。例如，偏头痛目前在国外已有一些治疗手段和药物，包括CGRP受体拮抗剂。但迄今为止，国内偏头痛的治疗手段依然十分不成熟，虽然CGRP受体拮抗剂已在中国开展临床试验，但还未在国内获批，所以偏头痛在中国确实存在着极大的未满足临床需求。再如糖尿病周围神经痛，在国内患者人群达到近1900万，但10多年来没有创新药物上市，也是极大的未满足医疗需求。
同时，童博士谈到，中枢神经系统领域疾病超过1500种，神领锐作为一家新创公司，不可能一开始就针对很多疾病进行药物开发，公司会考虑其他一些维度，包括药物是否具有可靠的作用机制，产品管线是否已处于2期临床之后等，才能决定选择怎样的产品去解决中国患者的需求。
“另外，在中枢神经系统疾病领域，非药物治疗也可以是非常有效的治疗手段。这是其他疾病领域所不具备的特点。”童博士说道。这也是神领锐向医疗器械、数字疗法等方面进行布局的重要原因。
▲神领锐产品管线
神经科学领域相比其他治疗领域，更加道阻且长，童博士谈到，比如肿瘤领域在最近10年取得了巨大突破，如免疫肿瘤学的兴起，然而迄今为止，神经领域还未出现非常大的突破，很多药物的研发还是基于一些旧的理论。
近期，阿尔茨海默症“β淀粉样蛋白（Aβ）”致病假说论文造假的问题引起热议，再一次将这一假说推向风口浪尖。作为老年痴呆症领域的专家，童博士也对这一事件表达了自己的看法。“实际上很早之前就有人对Aβ*56这一靶点产生过质疑，因为涉及到该靶点的一些试验并不能完全重复。但是我认为论文造假这一事件并不一定代表着推翻了整个Aβ致病假说，或者会对阿尔茨海默症（AD）领域的药物开发带来非常大的影响。”童博士表示，“因为针对Aβ*56虽然有多篇相关的文章发表，但在真正的Aβ研究、AD致病机制研究中，Aβ*56并非主流，而只是其中的观点之一；另外从药物研发方面来看，目前还没有一款药物是针对Aβ*56这一靶点的。”童博士还提到，AD是一种非常复杂的疾病，涉及多种不同的病理学机制，仅针对单个靶点进行药物开发难以满足治疗需求，因此这一疾病的新药开发方向可能需要针对多个靶点，或者联合用药。
虽然神经科学领域与其他治疗领域相比有所落后，但在近几年还是取得了一些进展。童博士介绍道，一些公司正在“上下而求索”，有几家公司在靶点选择、作用机制等方面已经取得了一些初步成果。
第二个方面，过去神经科学领域的临床前模型到人体的转化是十分困难的，因为过去多使用小鼠和大白鼠来构建模型，少有使用灵长类动物。不过现在中国的科学家在这方面已经有所考虑，开始使用灵长类动物构建疾病模型，从而帮助这一领域的药物发现和新药研发。
第三，在中枢神经系统疾病中，安慰剂效应非常强，这在其他疾病领域是非常少见的。因此当前的药物开发工作也正通过各种方法，如病人筛选、临床试验设计的改进等，以减少安慰剂作用的影响。
此外，生物标记物可能会在药物研发，特别是神经领域的药物研发中起着越来越重要的作用，不光能够证明药物的靶向作用、药效，还可为患者筛选、临床决策等方面带来帮助。另外，很多制药公司其实也希望监管机构能够将生物标记物作为药物审评的依据。
最后，童博士对国内神经科学领域的未来进行了展望。他表示，目前国内神经科学领域药物开发的现状可能类似于10年前的肿瘤领域，仍然有很大的发展潜力。童博士预期在今后的5到10年时间里会有越来越多专注于神经科学领域公司在中国发芽、成长，经过多方努力，最终将为中国的神经系统疾病患者带来福音。
另外还值得一提是，在神经科学领域，包括中枢神经系统疾病、神经退行性疾病，以及精神类疾病，过去无论是外部的偏见还是患者自身的病耻感，都为这类疾病的诊疗带来了巨大障碍。虽然，在过去5年时间里，这一问题取得了很大的进步，越来越多的患者敢去谈论自己所患的疾病，但是实际上还是有非常多的患者并不愿意向医生、家人、朋友分享自身的感受。所以童博士也希望未来这个领域的科学家、医生能够多开展一些疾病科普工作，从而提高患者的认知，不光帮助患者自身，帮助医生的诊疗，也能反过来为制药公司的药物开发工作带来帮助。
编者按
在过去的数十年时间里，受技术进步、跨领域合作等多方面因素推动，神经科学领域的基础研究取得了长足的发展，但是这一疾病领域的新药开发失败率始终居高不下。面对较高的药物开发风险，许多制药公司，包括跨国药企显著减少甚至停止了在神经科学领域的投入，降低了全球神经科学的转化能力。但是神经系统疾病依然代表了一种未满足、巨大且不断增长的医疗需求，因此需要政府、企业、投资等多方努力，才能改善当前这一领域新药开发的现状。期待国内能够成长出越来越多像神领锐这样有野心又务实的制药公司，为中国CNS疾病的患者带来新的治疗选择。
关于神领锐
神领锐是一家中国临床阶段的神经科学生物技术公司，专注于开发和商业化创新神经科学疗法，以解决中国及亚洲未被满足的需求、改善患者生活。神领锐由南丰生命科技和鼎丰生科资本两家一流生命科学投资平台孵化而成，并由神经科学领域的资深人士组成的精英团队领导，其团队在中国乃至全球范围内对中枢神经领域的产品研发和商业化方面拥有深厚的专业能力。神领锐正在建立一个高度创新的CNS治疗管线，包括治疗偏头痛、糖尿病周围神经痛、抑郁症、多动症和其它具有显著未满足临床需求的CNS疾病疗法。如需获取更多信息，可访问：www.neurofrontrx.com。
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
参考：
NMPA/CDE；
药融云数据www.pharnexcloud.com；
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露；
www.neurofrontrx.com；
www.novaremed.com；
Tiecke,E., Rainisio, M., Guentert, T., Müller, S., Hochman, L., Kaplan, E.and Mangialaio, S. (2022), First-in-Human Single-Ascending-Dose,Multiple-Dose, and Food Interaction Studies of NRD.E1, an InnovativeNonopioid Therapy for Painful Diabetic Peripheral Neuropathy.Clinical Pharmacology in Drug Development.https://doi.org/10.1002/cpdd.1103；
Tiecke,E., Rainisio, M., Eisenberg, E., Wainstein, J., Kaplan, E.,Silverberg, M., Hochman, L., & Mangialaio, S. (2022). NRD.E1, aninnovative non-opioid therapy for painful diabetic peripheralneuropathy—A randomized proof of concept study. European Journal ofPain, 26, 1665– 1678. https://doi.org/10.1002/ejp.1989；等等。
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