17日，新基（Celgene）公司宣布，美国FDA批准高度特异性JAK2抑制剂Inrebic（fedratinib）上市，治疗成年骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）患者。同日，艾伯维（AbbVie）公司宣布，FDA批准JAK1选择性抑制剂Rinvoq（upadacitinib）上市，治疗类风湿性关节炎患者。今天的两项批准标志着对JAK蛋白激酶家族具有选择性的第二代JAK抑制剂正式登场。

Inrebic——近十年来首款骨髓纤维化新药

FDA批准Inrebic治疗中危-2和高危（intermediate-2/high-risk）原发性或继发性骨髓纤维化患者。

骨髓纤维化是一种罕见的严重骨髓疾病，扰乱人体对血细胞的正常生成过程。患者的骨髓会逐渐被纤维化瘢痕组织取代，从而限制骨髓生成血细胞的能力。血细胞的产生从骨髓转移到脾脏和肝脏，引起器官肿大。患者还会出现极度疲劳、气短、肋下疼痛、发热、盗汗、瘙痒和骨痛等症状。当骨髓纤维化自行发生时，称为原发性骨髓纤维化。当红细胞生成过多（真性红细胞增多症）或血小板生成过多（原发性血小板增多症）演变为骨髓纤维化时，即发生继发性骨髓纤维化。目前，只有一种获批药物治疗骨髓纤维化，它是2011年上市的JAK1/JAK2抑制剂Jakafi（ruxolitinib）。

Inrebic（fedratinib）是一款口服JAK2和FLT3抑制剂，它能够抑制野生型和突变激活的JAK2蛋白激酶的活性。Inrebic是一种JAK2特异性抑制剂，对JAK2的抑制效果强于JAK1、JAK3和TYK2。已有研究表明，JAK2的异常激活与骨髓纤维化和真性红细胞增多症相关。在体外和动物试验中，Inrebic能够阻断STAT3/5的磷酸化，改善与疾病相关的症状。

▲Inrebic的作用机理（图片来源：Impact Biomedicine官方网站）

这一批准是基于2期试验JAKARTA2和关键性3期试验JAKARTA的结果。总计608名患者接受了Inrebic的治疗，其中459名患有骨髓纤维化，97名患者曾经接受过ruxolitinib的治疗。JAKARTA试验结果表明，在未接受过JAK抑制剂治疗的患者中，37%接受Inrebic治疗的患者脾脏体积缩小>35%，而且40%的患者骨髓纤维化综合评分改善超过50%，这两项指标均显著优于安慰剂组（分别为1%，和9%）。

而且，JAKARTA2临床试验结果表明，在对ruxolitinib产生耐药性或不耐受的患者中，55%的患者出现脾脏体积缩小，表明Inrebic对这些患者也可以产生疗效。

▲Impact Biomedicines创始人兼首席执行官John Hood博士

这款新药的研发过程可谓一波三折，它的临床试验曾经因为严重并发症的出现而被FDA叫停。是Impact Biomedicines公司的创始人John Hood博士让这款药物“起死回生”，今天FDA的批准标志着这款药物成功冲过了研发终点线。药明康德也很高兴能够为合作伙伴提供研发赋能，推动这款新药的上市进程（关于Inrebic“起死回生”的研发故事，请阅读今日推送次条文章）。

Rinvoq——首款获批JAK1选择性抑制剂

FDA批准Rinvoq（upadacitinib）上市，治疗中度至重度活动性风湿性关节炎（active RA）成年患者。这些患者对氨甲喋呤（MTX）反应不良或者不耐受。这款新药预计在今年8月底就会在美国上市。Rinvoq的适应症不包括未接受过MTX治疗的患者。

类风湿性关节炎影响了全球约2370万人，是一种自身免疫性疾病。患者的免疫系统错误攻击自身关节，导致炎症的产生和关节内组织变厚，以及骨骼和相关结缔组织的损伤。患者的疼痛、疲惫和关节僵硬等症状对他们的日常生活带来很大影响，如果不能妥善治疗，类风湿性关节炎将导致永久的失能性骨骼和软骨损伤。

Rinvoq（upadacitinib）是一款每日口服一次的小分子JAK1选择性抑制剂。除了治疗类风湿性关节炎以外，它还在多个炎症性适应症中进行临床研究，包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎和特应性皮炎。

▲Rinvoq分子结构式（图片来源：jmorris0x0 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)]

这一批准是基于SELECT临床试验项目的结果。这一3期临床研究项目包含5个临床试验，总计入组患者接近4400名。在所有SELECT 3期临床试验中，Rinvoq达到所有主要终点和关键性次要终点。主要终点包括：

SELECT-EARLY试验：在未接受过MTX治疗的患者中，接受Rinvoq治疗的患者组在12周后52%达到ACR50（依据美国风湿病学会的标准患者RA症状改善超过50％），MTX组这一数值为28%。

SELECT-MONOTHERAPY试验：在接受MTX治疗的患者中，换为接受Rinvoq治疗的患者组14周之后68%达到ACR20，持续使用MTX的患者组这一数值为41%。

SELECT-COMPARE试验：71%接受Rinvoq+MTX治疗的患者达到ACR20，安慰剂+MTX患者组这一数值为36%。

而且，这些试验结果表明，超过30%的患者在接受Rinvoq治疗后能够进入临床缓解期（clinical remission）。这时患者即使不使用MTX，也几乎不会出现疾病活动和症状。临床缓解期的持续时间可高达26周。

“虽然目前有多种治疗类风湿性关节炎的疗法，但是很多患者还无法达到进入临床缓解期或者维持低疾病活动的目标，”SELECT-COMPARE临床试验负责人，德克萨斯大学西南医学中心的临床教授Roy M. Fleischmann博士说：“基于FDA的这一批准，Rinvoq可能帮助尚未达到这一目标的类风湿性关节炎患者达到临床缓解的目标。”

关于JAK信号通路和JAK抑制剂

JAK蛋白激酶家族是由JAK1、JAK2、JAK3、TYK2构成的酪氨酸激酶家族。它们在多种1型和2型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用。由于JAK介导的细胞因子信号通路在免疫性疾病和肿瘤性疾病中非常重要，JAK激酶家族成为治疗这些疾病的重要靶点。

▲不同JAK家族成员介导的生理效果和JAK抑制剂信息（图片来源：参考资料[4]）

第一代JAK抑制剂包括tofacitinib、baricitinib、ruxolitinib、和oclacitinib。它们对多个JAK家族成员都产生抑制效果。这些抑制剂在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。然而，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，全面抑制JAK家族也会带来多种副作用，包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、和高脂血症等。

因此，第二代JAK抑制剂的开发旨在提高抑制剂的选择性，在抑制特定与疾病相关的信号通路同时，维持其它细胞因子功能不受影响。这有可能减少JAK抑制剂的副作用。目前，除了已经获批的Inrebic和Rinvoq以外，吉利德科学和Galapagos公司联合开发的JAK1选择性抑制剂filgotinib预计将在今年递交新药申请（NDA），治疗类风湿性关节炎。此外，还有多款JAK1、JAK3、和TYK2特异性抑制剂处于临床开发阶段。

我们期待这些JAK特异性抑制剂能够在改善患者症状的同时，减少疗法的副作用，进一步改善患者的生活。

参考资料：

[1] U.S. FDA Approves INREBIC® (Fedratinib) as First New Treatment in Nearly a Decade for Patients With Myelofibrosis. Retrieved August 16, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190816005292/en/

[2] AbbVie Receives FDA Approval of RINVOQ™ (upadacitinib), an Oral JAK Inhibitor For The Treatment of Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis. Retrieved August 16, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/abbvie-receives-fda-approval-of-rinvoq-upadacitinib-an-oral-jak-inhibitor-for-the-treatment-of-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis-300903053.html

[3] O’Shea and Gadina, (2019). Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nature Reviews Rheumatology, https://doi.org/10.1038/s41584-018-0155-9

[4] Schwartz et al., (2017). JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.201

[5] Harrison et al., (2017). Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. The Lancet Haematology. DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-3026(17)30088-1