一、JAK作用机制
1.JAK家族介绍：
JAK－STAT是众多细胞因子信号转导的共同通路，由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶 JAK 和转录因子 STAT 三个成分组成，参与细胞增殖、分化、凋亡等生理过程。
JAKs属于酪氨酸激酶家族，共有4个成员:JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。转录因子 STAT 家族共发现 7 个成 员，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
2.JAK-STAT信号通路发生过程
JAK－STAT 信号通路主要过程为:I/ II 型细胞因子与同源受体结合后，受体构象的改变或者配体诱导的受体二聚化，促进了与受体偶联的JAK接近并激活。激活的JAK 导致了激酶本身酪氨酸残基的自磷酸化，进一步增强了其激酶活性。之后，JAK磷酸化STAT，活化的STAT形成二聚体并暴露入核信号，进入核内与调控相应基因表达。
JAK－STAT信号通路与炎症和自身免疫性疾病的发病机制有关，包括类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。
二、JAK抑制剂上市情况|第二代应运而生，更安全、更耐受
根据药融云数据统计，目前全球范围内共有9款JAK抑制剂原研药获批上市，其中5款为第一代JAK抑制剂，分别为赛诺菲/Incyte的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布、安斯泰来（Astellas）的培非替尼、Japan Tobacco的迪高替尼；其余4款为第二代JAK抑制剂，分别为新基的Fedratinib，艾伯维的乌帕替尼、吉利德的filgotinib和辉瑞的阿布昔替尼。
- 第一代JAK抑制剂对多个JAK家族成员都可产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。到目前为止，大多数 JAK 抑制剂通过非共价相互作用阻断了催化激酶区域的三磷酸结合区。从理论上来说，针对保守的激酶结合区内特定的残基能研发出特异性显著的酪氨酸激酶抑制剂，但所有的第一代 JAK 抑制剂均抑制多种 JAK 蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠穿孔、恶心肿瘤等不良反应。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。
- 为了减少不良反应并保持疗效，第二代JAK抑制剂应运而生。第二代JAK抑制剂主要针对JAK1、JAK3、TYK2及组合抑制剂，它们能选择性抑制单个JAK蛋白而不影响其它细胞因子,因此在安全性和耐受性方面更有优势。
已获批上市的JAK抑制剂
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
三、JAK抑制剂研发现状：热度较高，多为第二代，类风湿性关节炎适应症最为火热
总体研发热度较高，辉瑞、罗氏、Incyte进展较快
根据药融云数据统计，截至目前JAK抑制剂全球在研项目共294个，其中临床三期项目8个，临床二期31个，临床一期34个，临床前56个。在所有布局JAK抑制剂研发的药企中，辉瑞、罗氏、Incyte等企业的进展较快；辉瑞在研项目最多，共有临床三期项目1个，临床二期项目3个。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
在研适应症涉及多种自身免疫性疾病，类风湿性关节炎研发热度和成熟度均较高
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
有望成为斑秃突破性治疗策略
斑秃（alopecia areata，AA）是全球发病率较高的一种脱发症状。这种疾病的临床表现为突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并同时形成显著斑块状脱发，易对患者造成沉重的精神负担。斑秃症状经常在儿童时期就会首次发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。公开资料显示，目前斑秃的治疗手段有限，尚无特效治疗的获批药物。
研究表明，斑秃是一种由免疫介导的过程引起的自身免疫性疾病，由于参与斑秃发病机制的许多细胞因子都依赖于JAK-STAT信号传导，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ，因此JAKSTAT被认为是斑秃治疗中有吸引力的一个信号通路。目前全球已有数款JAK抑制剂在治疗斑秃的临床试验中取得积极结果。
JAK抑制剂针对斑秃临床试验进展
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
全球在研项目多为第二代选择性JAK抑制剂，其中JAK1、JAK2靶点热度较高
全球已上市的JAK抑制剂中，托法替布、芦可替尼、乌帕替尼、非戈替尼、巴瑞替尼等品种仍有较多适应症尚处于临床试验阶段，例如斑秃、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、新型肺炎冠状病毒感染(COVID-19)等。在研项目多为第二代选择性JAK抑制剂，其中JAK1、JAK2靶点热度较高。
已上市JAK抑制剂在研适应症
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
国内研发企业中，恒瑞医药、泽璟生物JAK抑制剂进展最快
据药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告中显示，在国内药企中，江苏恒瑞医药和泽璟生物的JAK抑制剂产品进展最快（临床3期），其中，恒瑞医药有2款，泽璟生物有1款。另外，微芯生物JAK抑制剂在研产品最多，1款处于临床一期，4款处于临床前。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
迪哲医药：JAK抑制剂研发实行差异化策略，布局肿瘤领域适应症
迪哲医药的 DZD4205 是一种全新的特异性 JAK1 酪氨酸激酶抑制剂。DZD4205 对 JAK1靶点具有高度择性，而对 JAK 家族其它蛋白的抑制能力较弱，因此潜在的安全性较好。JAK/STAT 通路在恶性血液肿瘤中的作用是公司转化科学研究的代表性成果，DZD4205是全球首个针对外周T细胞淋巴瘤疾病开展临床研究的特异性 JAK1 抑制剂。
目前迪哲医药已启动针对复发难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的国际多中心II 期单臂关键性临床试验，预计于2023 年季度可分别在美国 FDA 和中国NMPA 等全球主要国家和地区提交上市申请。 截至 2020 年 12 月 7 日的 I/II期临床试验数据显示 DZD4205 在 II 期推荐剂量（150 mg）水平的 ORR（ 客观缓解率）达到51.9%，且安全性良 好。2020年9月，美国 FDA 授予DZD4205 用于治疗 T 细胞淋巴瘤（treatment of Tcell lymphoma）的孤儿药资格认定。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
四、国内JAK抑制剂市场规模快速增长，成长性看好，托法替布仿制热度最高
目前国内已获批的JAK抑制剂仅3款，分别为托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼，均为第一代JAK抑制剂。其中托法替布片剂除原研进口产品外，另有15家国产企业的仿制产品获批，且有较多企业按新4类进行注册申报。芦可替尼、巴瑞替尼目前国内暂无仿制药，也暂无企业注册申报。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
从市场准入信息来看，以上3款JAK抑制剂均为国家医保谈判目录乙类品种，其中托法替布为国家集采第三批品种，在医保和带量采购的双重洗礼下，托法替布价格出现大幅下滑。
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
从市场表现来看，国内JAK抑制剂自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长，2020年达到2.92亿元，而2021仅Q1、Q2就已反超2021全年。
近年国内JAK抑制剂销售市场
图片来源：药融云《JAK抑制剂全景扫描》药物报告
根据弗若斯特沙利文预测，未来国内JAK1抑制剂将持续快速增长，2024年、2030年市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币，2019-2024年复合增长率达到92.2%。从单品销售额来看，3个JAK抑制剂品种销售额均呈增长趋势，芦可替尼自2020年开始超越托法替布，成为国内JAK1抑制剂TOP1品种，巴瑞替尼上市仅两年，目前尚未成为亿级大品种。
想要解锁更多抑制剂靶点信息吗？查询药融云数据库（https://www.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握抑制剂靶点产品布局、上市情况、药企研发情况、市场竞争格局、最新进展、市场规模与前景，可否投入研发！注册立享15天免费试用和虎年首份医药数据大礼包！
<END>
收藏
登录后参与评论